TYK2靶點近日廣受市場關注。首款TYK2抑制劑近日美國獲批上市，受此影響，Ventyx Biosciences股價9月12日大漲65%。

2022年以來，諾誠健華（688428.SH，9969.HK）自身免疫性疾病管线中的兩款TYK2抑制劑陸續迎來新進展：一款是ICP-332，該藥已完成1期臨牀，並啓動了治療特應性皮炎和銀屑病的2期臨牀；另一款是ICP-488，該藥於近期剛在中國啓動1期臨牀試驗，是諾誠健華在自身免疫性疾病領域第3個進入臨牀階段的創新藥，擬开發用於治療銀屑病、炎症性腸病等免疫炎症性疾病。

“TYK2抑制劑有望爲自身免疫性疾病和炎症性疾病患者提供一種更安全、有效的治療選擇。倘若能夠开發成功，它將給這些疾病領域治療帶來深刻的變革。”諾誠健華醫學研究副總裁周偉博士9月8日接受醫藥觀瀾採訪時表示。

作爲JAK家族的成員之一，TYK2現已成爲自身免疫疾病領域的重要研究方向之一，被認爲是JAK抑制劑的“下一站”。當前全球範圍內不少公司看好這一靶點，包括TYK2抑制劑和TYK2/JAK1雙靶點抑制劑在內的管线正在开發進程中。

那么，與JAK家族其它成員相比，TYK2到底有何獨特之處？現階段，TYK2抑制劑开發面臨的挑战有哪些？在自身免疫疾病領域，TYK2的开發潛力幾何，將給自身免疫疾病治療帶來怎樣的改變？近日周偉博士接受了醫藥觀瀾的採訪，如下是9月8日的問答實錄。

問：全球範圍內已有多款JAK抑制劑獲批治療自身免疫性疾病，我們爲什么還要开發TYK2抑制劑？

答：JAKs屬於酪氨酸激酶家族，包含JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四個成員。其中JAK1、JAK3更多負責免疫調節，而JAK2主要與紅細胞和血小板的生成相關。全球範圍內已有幾款JAK抑制劑（JAK1-3）原研藥獲批上市。第一代JAK抑制劑均抑制多種JAK蛋白的激酶部分，且可能伴有感染、血紅蛋白減少、血小板減少、胃腸穿孔、惡心腫瘤等不良反應，這限制了它們在臨牀中的應用範圍。爲了減少不良反應並保持療效，第二代JAK抑制劑應運而生。第二代JAK抑制劑主要針對JAK1、JAK3，它們能選擇性抑制單個JAK蛋白而不影響其它細胞因子，在安全性和耐受性方面有所改善，但是依然存在潛在的安全性隱患。

鑑於上述原因，近年來，生物制藥行業开始把目光瞄准TYK2。TYK2是一種普遍存在的酪氨酸激酶，它在一些免疫過程中起着至關重要的作用。研究表明，TYK2在調節IL-23、IL-12和1型IFN等細胞因子時，其它細胞因子不會受到影響。因此，通過抑制TYK2有望減少抑制其它JAK家族成員所帶來的副作用，爲自身免疫性疾病和炎症性疾病治療帶來一種更安全、更有效的治療選擇。目前TYK2抑制劑已經在开發的適應症包括斑塊狀銀屑病、頭皮銀屑病、銀屑病關節炎、系統性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、克羅恩病和潰瘍性結腸炎等。

問：諾誠健華產品管线中有兩款TYK2抑制劑，能否請您介紹下它們之間的差異化？

答：我們公司的這兩款產品均爲高選擇性的新型TYK2抑制劑。其中，ICP-332對TYK2具有強效抑制活性，對JAK2的選擇性高達約400倍，有望減低因JAK2抑制所致貧血等不良反應。該藥於2021年在中國獲批臨牀，現已完成1期臨牀研究。1期試驗結果顯示：ICP-332安全且耐受性好,未出現血小板和血紅蛋白水平的顯著降低（JAK2抑制劑相關的常見不良反應）；藥代動力學（PK）與劑量成比例增加，無藥物蓄積，沒有觀察到明顯的食物效應。目前，公司已啓動該藥治療特應性皮炎和銀屑病的2期臨牀。

另一款產品ICP-488是一款新型口服TYK2變構抑制劑，是TYK2的假激酶結構域的小分子抑制劑（JH2）。通過作用於發揮調節作用的TYK2 JH2，該藥可以阻斷TYK2依賴的IL-23、IL-12和I型幹擾素等炎性細胞因子驅動的細胞信號轉導，從而抑制自身免疫和炎症的病理過程。ICP-488於2022年3月在中國獲批臨牀，將开發用於治療銀屑病、炎症性腸病、狼瘡等自身免疫性疾病。目前該藥已在中國完成1期臨牀研究的首例受試者給藥。

問：當前TYK2抑制劑的研發面臨的挑战主要有哪些？

答：在我看來，最大挑战是如何提高療效的同時保證安全性。TYK2抑制劑的首發適應症爲銀屑病。近年來，由於多個生物制劑的研發成功，銀屑病療效的標准也在不斷提高，一些生物制劑的療效在16周時的PASI-75已達90%左右。目前已報道的TYK2抑制劑的不良反應發生率較低，嚴重不良事件和導致停藥的不良事件與安慰劑類似或者優於安慰劑組。如何在保證安全性的優勢下達到和生物制劑類似的療效，是TYK2抑制劑最需要解決的問題。

所以，我認爲TYK2抑制劑的研發從臨牀前就需要做到在靶點作用強效的同時，確保靶點專一、脫靶效應小，這是臨牀上具有良好的療效和安全性的前提。在1期臨牀階段，我們需要驗證藥物是否真的具有良好的藥代動力學特徵、安全性和耐受性，並爲後期臨牀選擇出療效最佳、安全性也非常好的劑量。總之，只有踏踏實實做好每一步，才能开發出療效和安全性俱佳TYK2抑制劑。

問：您如何看待TYK2抑制劑和其它JAK抑制劑之間的關系？

答：與其它JAK抑制劑機制不同，TYK2抑制劑可以在不影響其它JAK家族酶的情況下選擇性地靶向並抑制TYK2，發揮減緩炎症反應並維持保護免疫的功能，在安全性上有着明顯的優勢。

另外，由於作用機制的不同，TYK2抑制劑在適應症开發上與已獲批的前兩代JAK抑制劑側重點也會不同。比如，JAK抑制劑已經研發的類風溼性關節炎和中軸性脊柱關節炎可能不會是TYK2抑制劑重點开發的適應症。

問：在您看來，目前自身免疫性疾病領域的治療主要面臨哪些難題？

答：自身免疫性疾病是機體的自身免疫系統被激活，錯誤地攻擊了自身組織而產生的一類疾病，已知的自身免疫性疾病有近百種。目前自身免疫性疾病的發病機制尚不完全清楚，尚無根治藥物。所以，當前大多數自身免疫性疾病的治療還是離不开作用廣泛、非疾病特異性糖皮質激素和免疫抑制劑。這些藥物能廣泛地抑制全身免疫反應，適時應用能夠控制病情，提高患者的生存率，但是長期應用會引發諸如感染和惡性疾病等一系列的不良反應，嚴重時可影響患者的生命質量，甚至威脅生命。

隨着對自身免疫疾病認識不斷地深入，科學家們現在已發現許多新的治療靶點，針對免疫系統的多個作用環節，包括T細胞、B細胞、細胞因子、補體和共刺激分子等。針對這些通路开發的生物制劑已成爲傳統治療方法重要的補充及替代，它們治療一些自身免疫性疾病的臨牀療效非常顯著。但由於種種因素的限制，包括感染、惡性腫瘤、輸液反應、抗藥抗體的產生、注射方法難以爲繼長期使用等等，這些治療方法目前還不能完全取代糖皮質激素和傳統免疫制劑，尚不能成爲諸多自身免疫性疾病的一线藥物。因此，自身免疫疾病患者需要療效和安全性更好的治療選擇。

（來源：大部分內容轉載自醫藥觀瀾）

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