中國Biotech企業都有一個成爲Big Pharma的夢想。但是要成長爲一家全球性的Big Pharma其難度或許超乎想象。

盡管不少中國Biotech企業都有一個成爲Big Pharma的夢想。對仍處於me too階段的中國Biotech企業而言，成長爲一家以中國市場爲主的Big Pharma仍有機會，但是成長爲一家全球性的Big Pharma其難度或許超乎想象。

來自廣發證券統計數據，以相對穩定的主營業務收入和經營性淨現金流入作爲BigPharma的標准，從1990年以來納斯達克上市的Biotech市值在50億美元以上的Biotech公司中進行篩選，滿足條件的僅有12家。反觀當下的國內Biotech企業，經歷近一年的市場洗禮之後，市值大幅縮水，國內Biotech市值在100億-200億美元範圍的Biotech由5家減少到1家，50-100億美元由7家減少到4家。而其中具有穩定正收益的企業可謂是寥寥無幾。中國的Biotech要想實現突破，真正成長爲全球性的Big pharma，必須要站在全球來評估其創新成色，也要具備足夠的全球商業化實力。當前國內Biotech企業必須面對的現實是，隨着我國藥監以及醫保支付政策的逐步成熟，創新藥研發、上市門檻逐步提高，並且在創新藥研發的熱門領域如癌症癌症、慢性病等疾病的治療愈發精准化，相關藥物在臨牀开發階段愈發復雜，這也意味着中國Biotech要想在這一方面實現突破的難度進一步加大。在支付端，當前我國正處在終端產品定價體系、估值體系重塑階段。在新一輪的醫保談判續約規則下，藥品定價有望進一步明朗化，這爲Biotech國內市場的發展送出了一顆定心丸。但是國內Biotech要圓夢全球性的Big pharma，廣發證券建議，除了研制出在全球更具創新性的產品之外，在藥物支付體系建設方面，可以借鑑日本成熟市場的做法，賦予創新臨牀價值更高溢價，充分發揮醫保對市場調節閥的功能，進一步促進本土藥企的國際化拓展力度。

01納斯達克30年，12家Biotech成長爲Big Pharma

成長爲一家Big Pharma的概率究竟有多大？廣發證券統計數據顯示，以相對穩定的主營業務收入和經營性淨現金流入，以及1990年以來納斯達克上市的Biotech市值在50億美元以上，這兩個作爲作爲BigPharma的篩選標准，那么滿足這兩個條件的企業僅有12家。數據顯示，自1990年以來有600多家Biotech企業在納斯達克IPO。Biotech市值分布最爲集中的區間在 1~50 億美金，超過 50 億美金的佔比 7.2%，大部分的Biotech企業市值分布在20億美金以內。截止2020年6月30日，市值在1000億美金以上的企業僅有一家安進；500-1000億美金之間的僅有吉利德、再生元，而曾在這一檔次之間的新基和夏爾均被已收購；而200-500億美金企業有因美納、福泰、渤健，而曾處於這一市值區間的亞力兄和健贊也被收購。從上述數據來看，納斯達克Biotech企業發展的一個明顯特點是，基於海外創新藥產業鏈的明確分工，那些擁有高價值產品的Biotech企業多數選擇依托Bigpharma強大的臨牀开發和商業化能力，最終選擇被並購是他們最主要的選擇。而Biotech成長爲Big Pharma的企業無外乎兩種，一種是如安進、渤健、再生元等，他們憑借當時研發環境下獨具優勢核心技術平台能夠不斷發展壯大；另一種則是如吉利德這種，通過收購獲得大品種一舉改變企業的命運。

02 Biotech創新轉型升級中，唯有創新才是核心競爭力

再看國內的Biotech企業，目前第一批Biotech上市潮已過，已有超50家Biotech企業在二級市場上市。若以上市首日收盤價爲基准，目前國內Biotech企業的IPO正在從一級市場的估值（舊的定價體系下的估值）向二級市場新的估值體系轉變，破發成爲常態（截至 2022 年 8 月 25 日）。而二級市場，尤其是香港18A逐步趨向納斯達克，目前僅信達生物、君實生物和康希諾等少數企業錄得正收益。國內Biotech經歷本輪大跌之後，市值已大幅下降。市值在100億-200億美元範圍的Biotech由5家減少到1家，50-100億美元由7家減少到4家。中國的Biotech要想實現突破，成長爲全球性的Big pharma，需要做得更新，要站在全球來評估國內的創新成色，創新升級的核心仍然是構建產品的競爭力。從產品角度來看，創新藥不是簡單的一個化學/蛋白分子，必須能提供新的臨牀治療價值，因此真正成功的創新藥是能夠深度改寫治療指南、成爲更多疾病治療的創新治療方案。同時在“臨牀價值”主導下，我國的新藥研發門檻逐步提升。2017年CFDA加入ICH成爲其全球第8個監管機構成員，中國藥監正式向發達國家靠攏，也標志着我國藥品監管體系走向國際化，“循證”开始主導臨牀使用，疾病治療方式更加規範化，進一步提高藥企开發費用。以百濟神州爲例，截至2018年其研發投入資金中超過70%用於Zanubrutinib、Tislelizumab、Pamiparib三個產品的臨牀开發。放眼全球，癌症、慢性病等疾病的治療愈發精准化，相關藥物在臨牀开發階段愈發復雜。新上市的藥物逐漸成爲之後研發的藥物的开發背景，難度不斷提高，如果疾病 被治愈，市場即不復存在。同時，國內新藥剛進入大規模臨牀开發不久，尚無同類藥物在臨牀开發以及商業化表現方面的歷史數據可參考，並且過去國內的新藥开發與國際前沿存在“脫節”。不過隨着中國Biotech企業創新升級，已經开始在國際上嶄露頭角，極大的鼓舞了人心。例如百濟神州的澤布替尼，憑借中國患者爲主的有效性數據及全球多中心患者安全性數據，靈活制定开發策略，符合FDA注冊法規要求，順利獲得FDA批准上市。這是由百濟神州自主研發的新型BTK抑制劑，是第一個在FDA獲得突破性療法認定的中國自主研發抗癌新藥，也是中國大陸首個獲得FDA突破性療法認定的新藥，這項認定的授予，標志着中國創新藥在走向全球的進程中邁出重要一步。還有傳奇生物的CARVYKTI 2002年在美國上市，成爲行業發展的裏程碑事件。廣發證券表示，無論中國制藥企業是現在還是未來，唯有創新才是國內企業制藥企業勝出的核心要素。目前國內新藥臨牀开發與美歐日等發達國家的差距在逐漸縮小，“臨牀價值”將真正主導國內新藥开發。我國已經誕生可以躋身全球創新藥產業鏈的Biotech（早期分子license out），得益於國內基礎科學的工程師紅利，未來國內的創新藥會越來越多。當前，我國大量的Biotech 公司和傳統仿制藥企業進入創新藥領域，大多處於已被驗證的靶點或者臨牀靶點快速跟進的me too/we too階段，但是即便是me too產品也有殺出重圍的機會。創新藥研發周期長，涉及核心環節較多，從立項到產品开發整個過程都可能出現重大影響事件（例如Opdivo和Keytruda），me too產品最後成爲市場上最大贏家的例子比比皆是。

03 借鑑日本創新支付體系，促進國內Biotech國際化升級

創新藥企業的國際化除了需要誕生出色的早期分子，同時需要全球开發甚至商業化能力。創新藥支付體系是影響Biotech企業創新積極性的關鍵，對於Biotech企業的發展起到牽一發而動全身的作用。當前，醫保談判正在成爲創新藥進入醫保的主流途徑。自2016年5月开始，醫保談判目前已進行了六輪。隨着2022年談判目錄續約規則公布，2022/2023年協議到期的非獨家藥品將納入常規目錄，獨家藥品醫保支付範圍未做調整的，以基金實際支出與基金支出預算的比值爲基准確定支付標准降幅，申請調整醫保支付範圍的，與原支付範圍的基金支出預算和本協議期內基金實際支出兩者中的高者相比進行調整，形成最終支付標准。廣發證券預測，在新一輪的醫保談判續約規則下，藥品定價有望進一步明朗化。目前我國新藥的終端產品定價體系正處於重塑階段。廣發證券報告指出，我國尚缺乏科學的流行病學體系，醫保甚至商業保險均缺乏科學的定價體系，需尋求新的支付模式。而美國的創新藥定價模式不太適合我國，日本的創新支付體系則具有較大的參考價值。日本新藥上市後，若申請進入國家醫保（NHI）目錄，則需要進行1-2輪談判。通過藥物經濟學方法計算出藥品價格，若藥企存在異議則進入第二輪談判，否則向中央社會保險醫務委員會（Chuikyo）報告價格並獲得其同意，最終進入NHI價目表。整個過程通常在60天以內，最遲不超過90天，每年NHI價目表進行4次調整。日本的新藥價格計算方法，賦予創新臨牀價值更高的溢價。例如對於有相似的藥物，如果創新性較強的藥物採取比較方法，主要根據根據其創新溢價、 價值溢價、適銷性溢價、兒科溢價、SAKIGAKE溢價等規則給予較高定價；對於創新性較少的藥物，則直接與可比藥物比較進行定價。而對於沒有相似的藥物的，則採取成本計算方法進行定價。整體上，日本醫保對藥價的控制起到了調節閥的角色，一旦出現高增長就大幅提高藥價降幅，面對超高增長則直接進場幹預，而不是等待2年的合同期結束之後再幹預。由於受到醫保支付價的影響，日本單品市場規模受到了明顯制約，藥企紛紛出海尋求發展，也一定程度上促進了日本藥企的國際化拓展力度。以武田制藥爲例，武田制藥近年來日本本土收入佔比逐年降低，海外收入佔比逐漸提升。2021年，武田制藥總營收292億美元，其中日本本土收入佔比18%，海外收入佔比82%。那么誰有望成爲中國醫藥創新新周期中的Big Pharma？廣發證券提供了兩種類型的企業，一種是傳統仿藥企業轉型中創新藥收入佔比逐步提升，商業化確定性強的企業，另一種則是具備國際化基因或者驗證本土商業化能力的Biotech。若Biotech真正成爲國際化的Big Pharma，其核心仍是構建產品的競爭力，开發出針對未滿足臨牀需求的新藥，手握足夠出色的早期分子，此外也要具備全球开發甚至商業化能力。廣發證券表示，對於Biotech企業而言，國際化开發體系其實是一把雙刃劍，其運營成本巨大並且不斷需要新項目去維持運轉。目前國內創新藥出海是小荷才露尖尖角，出海有利於打开產品銷售的天花板，從早期授權到自主臨牀开發和商業化，國內藥企的出海之路需要循序漸進，逐步拓展开來。
注：本文部分內容編輯自廣發證券《新形勢下對創新藥投資的思考》

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