原本獲FDA加速批准上市，卻在確證性研究中折戟，GSK的BCMA ADC藥物Blenrep在多發性骨髓瘤III期研究中未達主要終點而失敗一事令人惋惜。

不僅是GSK，今年下半年以來，MNC企業宣布臨牀試驗失敗、或未達到臨牀試驗主要終點的案例不在少數。例如，默沙東K藥經典“可樂組合”再度“翻車”；輝瑞嗅到“沒戲”危機，在III期臨牀中期試驗結果不理想時，果斷放棄曾重金收購來的p38 MAPK口服小分子抑制劑；諾華亦斬掉曾收購來的產品臨牀試驗；賽諾菲藥物研發仍屢屢受挫……战战兢兢、如履薄冰，這可能是所有MNC新藥臨牀研發時共有的狀態。

01 默沙東：K藥組合療法遭遇“滑鐵盧”

2022年前三季度，K藥（帕博利珠單抗）的銷售額達154.61億美元，有望成爲全球突破200億美元大關的超級重磅炸彈藥物。然而，第三季度K藥相關臨牀試驗“翻車”頻頻。

8月，知名“可樂組合”——K藥與Lenvima(侖伐替尼/樂伐替尼)進行的組合療法，在晚期肝癌一线治療上熬過了一、二期臨牀試驗，卻在第三季度遭遇了“滑鐵盧”。默沙東/衛材宣布，K藥聯用侖伐替尼一线治療晚期不可切除肝細胞癌(uHCC)患者的III期LEAP-002研究未達到總生存期(OS)和無進展生存期(PFS)的雙重主要終點。此前，可樂組合還在非小細胞肺癌、尿路上皮癌的研究中未達到主要臨牀終點。

針對肝細胞癌適應症，目前有多家藥企正在進行PD-1與侖伐替尼的聯合試驗。其中“T+A”(阿替利珠單抗+貝伐珠單抗)和“雙達組合”(信達的信迪利單抗+貝伐珠單抗)均已獲得國家藥監局批准，用於既往未接受過系統治療的不可切除或轉移性肝細胞癌的一线治療。除此之外，君實生物在开展特瑞普利單抗注射液001)或安慰劑聯合侖伐替尼一线治療晚期肝細胞癌的臨牀試驗；康方生物在开展卡度尼利單抗注射液單藥或聯合樂伐替尼治療晚期肝細胞癌的臨牀試驗。

除此之外，K藥聯合多西他賽治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者的III期KEYNOTE-921研究未達到總生存期(OS)和影像學無進展生存期(rPFS)的雙重主要終點，這也是今年K藥聯合治療在mCRPC失敗的第2個III期研究。7月，K藥聯合放化療（CRT）用於未切除的局部晚期頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）患者的III期KEYNOTE-412研究未達到改善無事件生存期（EFS）的主要終點。值得注意的是，在HNSCC疾病領域，MacroGenics和天境生物聯合开發的靶向CD276的依布妥組單抗由於在雙臂中出現7例可能與出血事件相關的死亡事件後，終止了依布妥組單抗聯合PD-1單抗retifanlimab或PD1/LAG3雙特異性抗體特泊利單抗用於HNSCC治療的II期研究。此外，Brooklyn ImmunoTherapeutics开發的IRX-2也未達到臨牀研究主要終點。

02 輝瑞：削減3條管线，果斷停止PF-07265803III期臨牀

8月3日，輝瑞宣布，通過對PF-07265803治療LMNA擴張型心肌病（DCM）全球III期臨牀（REALM-DCM）的中期結果分析發現，該試驗在完成後不太可能達到主要研究終點。因此，輝瑞決定停止PF-07265803的III期臨牀，並放棄其進一步开發。

PF-07265803（ARRY-797）是輝瑞在2019年6月以114億美元收購Array BioPharma時獲得的一款p38 MAPK口服小分子抑制劑，曾在II期臨牀中證明其對LMNA心肌病患者有功能能力（6MWT）的改善。

據輝瑞披露信息，自7月份最後一次信息更新以來，已從其管线中削減了三個項目，其中便包括PF-07265803。此外，輝瑞還停掉了處於I期治療特應性皮炎的局部軟JAK抑制劑PF-07259955；結束了在研CDK2抑制劑PF-07104091與Ibrance在轉移性乳腺癌中的I期聯合研究，然而，輝瑞的產品线更新表明，無論是單獨使用還是與實驗性CDK4阻滯劑PF-07220060聯合使用，以及作爲巢癌的單一療法，候選藥物仍在針對這一適應症進行評估。

輝瑞首席執行官表示，在未來8個月內，預計將有多達19種新產品或適應證進入市場，“從臨牀角度來看，其中許多項目在很大程度上能成功上市。”

03 羅氏：T藥搶奪腎癌適應證受挫

今年前三季度，羅氏的T藥阿替利珠單抗（Tecentriq）銷售額達26.92億瑞士法郎，同比增長10%。今年第三季度，Tecentriq在皮下注射劑III期臨牀試驗 IMscin001中收獲了積極結果，預計將在年內遞交二线治療NSCLC的上市申請，成爲歐美首個擁有關鍵臨牀積極結果的PD-(L)1皮下注射產品，另外兩項針對早期肝細胞癌和非小細胞肺癌輔助治療的關鍵III期臨牀試驗預計在今年完成，頭頸部鱗狀細胞癌的相關數據要推遲至2023年公布。

不過，7月21日，羅氏業務負責人Bill Anderson在投資者會議上透露，Tecentriq在腎癌輔助治療的IMmotion010研究中未能達到主要終點。目前，Tecentriq獲批的適應證主要包括膀胱癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、三陰性乳腺癌、肝細胞癌、黑色素瘤這幾個瘤種，尚未在腎細胞癌適應證上拿到上市資格。

當前，獲得腎細胞癌適應症的PD-1/PD-L1藥物有3款，分別爲納武利尤單抗、帕博利珠單抗和阿維魯單抗。帕博利珠單抗在2021年11月和2022年1月先後獲得FDA和EMA批准用於腎細胞癌的輔助治療，是首款獲得FDA批准輔助治療腎細胞癌的免疫療法。在國內，恆瑞的SHR-1701注射液聯合甲磺酸侖伐替尼膠囊對比蘋果酸舒尼替尼膠囊一线治療晚期腎細胞癌的多中心、隨機、對照、开放的Ⅲ期臨牀研究，於去年11月獲批臨牀。

04 諾華：卡那奴單抗再受挫，FIC眼藥項目終止

在今年內部動作頻頻的諾華，在重磅產品的研發進度上也受到了挫折。

其三季報顯示，在肝移植的II期研究中，其抗CD40單克隆抗體iscalimab （CFZ533）與tacrolimus相比，獲益/風險狀況較差，該項目將被終止。此前該藥曾在腎移植的中期試驗中失敗。

另外，由於治療老花眼的UNR844的IIb期劑量範圍研究的中期分析未能達到其主要終點，即在第三個月顯示出顯著的劑量反應，諾華決定終止該項目，並記錄5.68億美元的相關減值費用。UNR844是諾華於2016年收購Encore Vision 所得，該產品是一種硫辛酸膽鹼酯，被視爲是或將改變疾病進程的潛在全球首創（first-in-class）的老花眼療法。

除了這兩項終止試驗之外，在今年8月，由於可能會造成周圍神經病變等副作用，諾華宣布將暫時停止branaplam在亨廷頓病中進行的IIb期試驗。據了解，Branaplam最初設計用於治療脊髓性肌萎縮症（SMA），2021年由於branaplam對SMA的療效不佳，諾華選擇完全放棄該產品對於SMA的探索。

此外，在過去的第三季度，其canakinumab(卡那奴單抗，ACZ885)在癌症領域的探索再受挫折。今年8月，諾華宣布卡那奴單抗輔助治療II-IIIA和IIIB期完全切除的非小細胞肺癌(NSCLC)成年患者的III期CANOPY-A研究沒有達到無病生存期(DFS)的主要終點。去年3月，該產品聯合多西他賽用於既往接受過PD1/PDL1抑制劑和鉑類化療的成人NSCLC患者的III期臨牀（CANOPY-2）也未達到改善OS的主要終點；10月，卡那奴單抗聯合帕博利珠單抗加鉑類雙藥化療一线治療局部晚期或轉移性NSCLC的III期臨牀研究（CANOPY-1）也同樣未達到改善總生存期(OS)和無進展生存期(PFS)的主要終點。

不過這些挫折似乎很難對諾華產生實質性的衝擊。在產品管线方面，諾華有149條臨牀試驗項目，其中47款處於臨牀三期階段，諾華預測其2026年前獲批的產品中，將有20款新藥有望成爲年銷售超過10億美元的重磅藥物。

05 賽諾菲：仍處研發水逆期

繼今年3月，BMS宣布偏向性IL-2（Bempegaldesleukin）聯合PD-1抗體Opdivo治療轉移性黑色素瘤的三期臨牀未達到無進展生存期（PFS）和客觀緩解率（ORR）的主要終點之後，賽諾菲也傳出了壞消息。

10月28日，賽諾菲宣布終止偏向性IL-2抗體THOR-707的开發，該藥物由賽諾菲於2019年以25億美元重金收購Synthorx所得。對於該產品，賽諾菲曾充滿期待，稱之爲“一種有可能成爲下一代免疫腫瘤聯合療法基礎的分子”。不過對於此次臨牀受挫，賽諾菲表示並未完全放棄，仍會开啓新的臨牀方案。據了解，先聲藥業、志道生物、恆瑞醫藥、信達生物等國內藥企均在偏向性IL-2賽道有所布局。

今年8月，賽諾菲宣布口服選擇性雌激素受體降解劑amcenestrant聯合哌柏西利治療ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的III期AMEERA-5研究未達主要終點，並宣布終止amcenestrant的全球臨牀开發計劃。而在今年3月，amcenestrant用於激素治療前後進展的局部晚期或轉移性ER+/HER2-乳腺癌患者的II期AMEERA-3研究也以失敗告終。

另外其腫瘤管线中的PD-1單抗Libtayo（西米普利單抗）的研發進展同樣坎坷，在今年年初賽諾菲/再生元自主撤回了Libtayo二线治療晚期癌的sBLA。並且對於該產品，這一對老搭檔也开始“劃清界限”，此前兩家公司共同开發並平等共享Libtayo的全球利潤，美國市場由賽諾菲/再生元共同負責商業化，美國以外市場由賽諾菲獨立負責商業化。但是今年6月賽諾菲宣布將PD-1抗體Libtayo的權益退還給再生元。

06 GSK：ADC產品血液瘤領域探索受挫

近日，在被媒體披露主動終止與Lyell和Adaptimmune在實體瘤細胞免疫療法項目的合作，退出細胞治療2.0聯盟（此聯盟是細胞治療領域傑出的科學家團隊之一）之後，GSK又宣布其BCMA靶向藥DREAMM-3，Blenrep單藥治療與泊馬度胺聯合低劑量地塞米松（PomDex）的III期开放標籤、隨機頭對頭臨牀實驗，針對治療復發或難治性多發性骨髓瘤(RRMM)患者，未能達到無進展生存期(PFS)的主要終點。該試驗對Blenrep在美國和歐盟加速/有條件批准下的確認性研究，旨在表明該療法優於市場上的護理標准。

Blenrep於2020年8月獲得FDA加速批准，用於五线治療難治性多發性骨髓瘤成人患者，是FDA批准的世界上首個靶向BCMA的抗體偶聯藥。

即便Blenrep未達到此次試驗主要終點，但GSK並未放棄，並對Blenrep以及二线治療復發/難治性多發性骨髓瘤的聯合試驗的治療潛力充滿信心。接下來GSK仍會積極與當地監管部門溝通DREAMM-3的數據，推進Blenrep相關的臨牀試驗DREAMM-7、DREAMM-8，並計劃於2023年上半年公布DREAMM-7和DREAMM-8的III期數據。

據了解，該產品對於GSK一度意義重大，GSK曾期待該產品成長爲骨髓瘤的支柱產品，從銷售數據來看，2021年Blenrep的銷售額爲8900萬英鎊，2022年前3季度的總銷售額爲9100萬英鎊。

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標題：MNC臨牀失敗衆生相：輝瑞果斷停III期，諾華潛在FIC眼藥項目終止，默沙東“可樂”組合遇冷......

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