基石藥業領跑PD-L1江湖，一家掌握“反內卷密碼”中國藥企的突圍路
2023 年，K 藥（帕博利珠單抗）登頂全球藥王寶座已無懸念。眼下，市場唯一的疑惑，應該是 K 藥銷售額天花板能有多高？
從攻佔肺癌大適應症，到圍獵輔助 / 新輔助治療，K 藥版圖逐日拓寬，銷售額繼續增加是必然事件。
K 藥的成功，不僅爲衆多 PD-1 抑制劑指明了方向，也給 PD-L1 抑制劑留下了突圍路徑。
作爲 PD-1 的配體，PD-L1 同樣是對抗腫瘤的一個重要靶點。不過，相比 PD-1，全球 PD-L1 的適應症开發相對滯後。如何從 PD-L1 抑制劑領域突圍，還有待強者給出答案。
始終保持銳意，持續突破的案例中，基石藥業是一個難得的樣本。在全球 PD-L1 抑制劑研發領域，基石藥業的舒格利單抗處於領跑位置。
1 月 3 日，基石藥業宣布舒格利單抗的 GEMSTONE-304 臨牀成功。
這意味着，舒格利單抗成爲全球首個，針對無法手術切除的局部晚期、復發或轉移性食管鱗癌，取得陽性結果的 PD-L1 單抗。包括度伐利尤單抗、阿替利珠單抗在內的海外 PD-L1 單抗，均未能取得類似成果。
實際上，在此之前，舒格利單抗已拿下多個高發癌種領域 " 全球首個 " 的桂冠。此次 GEMSTONE-304 臨牀成功，對於基石藥業更大的意義在於，舒格利單抗成功解鎖了 " 高發腫瘤治療大滿貫 " 成就。
喝彩與期待的同時，市場或許會追問：爲什么是基石藥業？
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率先拿下 " 大滿貫 "
作爲廣譜抗癌藥物，PD- ( L ) 1 抑制劑的天花板的高低，取決於適應症的多寡。也正因此，全球頭部藥企，均在不斷突圍。
在 PD-L1 領域，基石藥業稱得上是 " 標杆 "，其已在衆多 " 無人區 " 率先突圍。比如，上文提到的食管鱗癌適應症。
一直以來，食管鱗癌患者都在期待更有效的新療法上市，因爲傳統化療等治療手段的生存獲益情況有限。
當前，一线化療的客觀緩解率僅爲 30% 至 42.9%；中位總生存期爲 6.7-17.0 個月，即便有效的患者生存期也不到兩年。
如今，K 藥已論證了免疫療法作爲食管鱗癌治療手段的可行性，舒格利單抗則有望給該適應症患者帶來更多治療選擇。
在 GEMSTONE-304 臨牀試驗中，舒格利單抗展現出不錯的治療效果與安全性。
可以看到，舒格利單抗的加入，顯著改善了患者的無進展生存期和總生存期。雖然具體數據有待披露，但根據基石藥業早期公布的替代終點數據來看，結果值得期待。
2020 年 ESMO 會議上，基石藥業公布的 Ib 期研究顯示，該聯合治療方案作爲一线治療晚期食管鱗癌的客觀緩解率達 67.6%，疾病控制率達 89.2%，且緩解可持續，效果遠遠超過一线化療數據。
與此同時，該聯合療法展現出良好的安全性。基石藥業表示，安全性與既往報道的舒格利單抗相關臨牀研究結果一致，未發現新的安全性信號。
目前，全球尚無一款 PD-L1 抗體獲批用於治療食管癌，兼顧治療效果與安全性特點的舒格利單抗，無疑能夠給更多患者送去福音。
基石藥業則表示，計劃近期遞交舒格利單抗該項新適應症的上市申請。若順利推進，舒格利單抗有望成爲全球首個，在食管鱗癌一线療法獲批的 PD-L1 單抗。
實際上，率先 " 撞线 " 對於舒格利單抗來說已是常規操作。在此之前，舒格利單抗已在多個高發癌種領域，成功解鎖 " 全球首個 " 的成就。
比如，在大適應症肺癌領域，舒格利單抗不僅是全球首個聯合化療獲批一线治療 IV 期轉移性鱗狀和非鱗狀非小細胞癌患者的 PD-L1 抗體；也是全球首個獲批用於治療同步或序貫放化療 III 期非小細胞癌患者的 PD- ( L ) 1 抗體。
2022 年 11 月，舒格利單抗 GEMSTONE-303 臨牀研究達到主要終點。這意味着，在胃 / 胃食管結合部腺癌適應症領域，舒格利單抗成爲全球首個在 III 期研究中取得陽性結果的 PD-L1 單抗，且 OS 顯示出明顯獲益趨勢。
如今，隨着食管鱗癌三期臨牀成功，舒格利單抗已解鎖多個高發癌腫領域的第一，拿下高發腫瘤治療 " 大滿貫 "，領先於海外藥企。
如上圖所示，舒格利單抗在非小細胞肺癌、胃癌、食管癌等大適應症一线療法的研發進度，不僅領先於阿替利珠單抗、度伐利尤單抗等 PD-L1 抑制劑，也勝過 K 藥、O 藥等 PD-1 抑制劑。
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基於實力的突圍
研發一款新藥適應症，實力與策略的正確與否，將最終決定藥品商業價值的大小。K 藥如此，舒格利單抗也不例外。
舒格利單抗能夠率先拿下大滿貫桂冠，與基石藥業的策略與實力密不可分。
盡管從全球範圍來看，舒格利單抗是一個跟隨者。比如國內，其僅是第 12 個進入臨牀階段的 PD- ( L ) 1。
但與大部分跟隨者盲從有所不同的是，從研發伊始，基石藥業貫徹聚焦高發腫瘤類型、堅持進軍大適應症一线治療战略決策。
正如上文所說，舒格利單抗部分率先解鎖的大適應症一线療法，即便是 K 藥、O 藥等先驅們，至今尚未觸及。
Biotech 的本質是探索，向無人區衝鋒。從一开始就貫徹這一策略的基石藥業，也順勢拿到了 " 大滿貫 "。
不過，看到這裏，你或許會感到疑惑，舒格利單抗爲什么能夠另闢蹊徑？這背後，離不开基石藥業實力的支撐。
具體拆解，" 實力 " 可以分爲兩個維度：一是舒格利單抗差異化的設計，二是基石藥業的臨牀能力，前者決定着產品的天花板，後者則決定研發進度的快慢，兩者共同決定一款創新藥的前景。
衆所周知，結構可以決定分子功能，從而進一步影響其應用，PD-L1 抗體也是如此。
一般而言，抗體在結合靶細胞後，會召喚免疫細胞進行打擊，且打擊手段衆多，分爲 ADCC 效應、ADCP 效應、CDC 效應。
但 PD-L1 抗體的核心機制，是通過阻斷 PD-1 / PD-L1 信號通路起到抗腫瘤作用。因此，爲了避免不必要的潛在副作用，PD-L1 抗體通常會去掉 ADCC 效應、ADCP 效應，羅氏的阿替利珠單抗、阿斯利康的度伐利尤單抗均是如此。
而舒格利單抗分子的獨特之處在於，其是唯一天然缺失 ADCC/CDC 活性，但保留 ADCP 活性 PD-L1 抗體。
天然缺失 ADCC/CDC 活性，能夠帶來更好的安全性，且可避免不必要的 T 細胞受損。保留 ADCP 活性，則能帶來 " 補刀 " 作用，不僅能夠引起巨噬細胞直接吞滅腫瘤細胞，增強殺傷腫瘤細胞的效果；且當 ADCP 效應啓動時，巨噬細胞等會將加工過的腫瘤抗原呈遞給 T 細胞，從而啓動長期的腫瘤特異性免疫。
另外，與多數國產 PD- ( L ) 1 抗體採用雜交瘤人源化篩選的方式不同，舒格利單抗來自 Ligand 公司 OmniRat 平台，是一種最接近人體的 IgG4 單抗藥物，因此在患者體內產生免疫原性及相關毒性的風險更低。
差異化的分子，決定了舒格利單抗同類最佳的潛質。與此同時，基石藥業突出的臨牀能力，是舒格利單抗後來居上的又一後盾。
在各項臨牀研究中，我們都能看到基石藥業創新性的設計以及高效的運營。
比如，舒格利單抗針對 III 期非小細胞肺癌的 3 期研究，入組的除了同步放化療患者外

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