$前沿生物-U(SH688221)$ (確實是專家討論輝瑞、君實、瑞德西韋) NEJM：新冠病毒的持續傳播仍然是國際關注的突發公共衛生事件。醫生需要了解的有關 Covid-19 的傳播、診斷和治療的信息是該雜志傳染病專家不斷更新的主題。在 2023 年 1 月 3 日進行的音頻採訪中，編輯討論了治療 Covid-19 的口服藥物，包括Paxlovid和新藥 VV116。

下面是專訪實錄。

這是《新英格蘭醫學雜志》Covid-19更新，2023年1月4日，我是史蒂芬莫裏西，雜志的總編輯。我正在和總編輯埃裏克魯賓和副主編林賽巴登交談。

最常見治療早期Covid-19的口服藥物是奈瑪特韋-利托那韋(Paxlovid)，雖然這種藥物顯然在減少嚴重疾病住院人數方面取得了成功，但它的吸收卻比人們所希望的更有限。但不幸的是，利托那韋可以幹擾許多藥物的代謝，這限制了它在接受某些藥物治療的人群中使用。

此外，奈瑪特韋-利托那韋（Paxlovid）明顯有許多病毒反彈(復陽)和症狀反復發作，使一些人不愿服用該藥。

這究竟是這種藥物（Paxlovid）固有的問題，還是僅僅是因爲觀察Covid-19疾病時間不夠長？

並不清楚我們在臨牀實踐中看到的病毒反彈是不是藥物治療的一個屬性？也許是治療的持續時間太短，也許是是病毒的一個自身屬性。

據我們所知，病毒復制的動力學隨時間延長而減弱，這一點和已知數據是矛盾的，因爲沒有自然療法的反跳。你需要所有這些空間的數據，但我認爲我們必須平衡速度與完美，因爲治療方法已經發展到臨牀。面對過去三年我們看到的全球大流行，我們很少測試任何藥物的治療時間。與此同時，（Paxlovid）這種藥物的使用非常廣泛，我認爲（復陽）這是一個非常重要的問題。

當然，正如我們將要談到的，有新的藥物（VV116）問世，這可能會改變整個情況。

如何最好地使用藥物來清除（Covid-19）病毒？我們有另一種藥物(瑞德西韋注射液)，經證明對門診病人有效。瑞德西韋注射液最初用於較晚期疾病的住院患者，其有效性相對較低，但在門診患者中進行研究時，它明顯降低了住院率。

但問題是，瑞德西韋注射液是靜脈注射，這嚴重限制了它的門診使用。

那么，我們爲什么不能直接用嘴，口服給藥呢？

有點諷刺的是，腸道是爲口服吸收而設計的，而我們用於門診的大多數藥物都是口服的。然而，事實上，口服藥物必須克服許多障礙。它必須具有足夠的可溶性，才能接觸到腸上皮細胞。它被設計用來降解復雜的分子，它必須在各種各樣的條件下被吸收，它很可能在空腹喫飯的人和正在服用減少胃酸產生的藥物的人中遇到。它必須不被第一次通過肝髒後破壞（首過效應）。

通過分子的基本結構來改變其吸收和代謝，是（瑞德西韋注射液）變成口服藥物（VV116）的一種方法。

VV116不是瑞德西韋，而是一個瑞德西韋衍生物，它已經在一個動物模型中進行了試驗，並證明在臨牀試驗中是有效的。

這種新藥被命名爲VV116（V V sixteen）。那么，這是什么化合物？

圖片

VV116這種化合物的一個不尋常的特點是，它包含一個氘原子，而不是一個氫原子，用氘代替氫原子，大概率可以減緩化合物的代謝。

靜脈注射藥物與口服藥物的不同之處，是我們（美國）在治療病人、及早治療病人、24小時治療病人，皆有需要。

對於大多數感染，口服治療更重要，因爲口服治療能夠盡早給患者开出處方。我們已經討論過靜脈注射制劑的限制。

VV116的臨牀試驗是如何進行的？這是一項在中國進行的單盲試驗，參與者隨機分爲VV116組、Paxlovid組。參與者有輕中度Covid-19核酸陽性和至少一個危險因素的疾病進展。這是一個（可持續的臨牀恢復時間）非劣效的臨牀試驗。

這項研究中包括800多名患者，其中約四分之一沒有接種疫苗。治療开始較晚，中位數爲症狀出現後4天，大多數參與者的核酸陽性疾病症狀較輕。

結果是什么呢？

VV116與Paxlovid相當，中位恢復時間爲4至5天。

公衆最關心的是——是否避免重症發生。似乎風險足夠低，參與者的數量足夠少，我們沒有看到任何事件發生。此外，我懷疑，如果在病程早期开始使用這兩種藥物（VV116和Paxlovid），效果會更好。

我們最關心的是嚴重疾病的預防，這一點在這項研究中受到了樣本容量的限制，同時也受到了研究對象的性質的限制。

我認爲，這項非劣效性或比較設計的挑战在於，在這種情況下，沒有對比一種自然狀態下該人群中的（安慰劑）療效水平。

在這裏，安慰劑組在更好地定義新藥VV116將是非常有幫助的。

然而，身處危險人群進行安慰劑對照的倫理道德非常復雜，盡管這兩組的治療方法可能有很大的療效差異。

安慰劑的設計很重要，在本質上是對新藥絕對療效的評估，而當樣本規模相對較小時，則更加有限。

怎么辦？

非常有吸引力的高質量的雙盲試驗是，進行安慰劑對照的隨機試驗。

然而，輝瑞Paxlovid這是在大部分非免疫人群的背景下進行的。

免疫力低下人群、未接種疫苗、有限的自然感染需要考慮藥物相互作用。這些進展風險最高的患者中，他們通常有復雜的病情，需要使用可能與利托那韋相互作用的藥物。

因此，這在門診領域是一個巨大的挑战，非常不易於管理，但由於藥物相互作用的關注，這些患者中有相當大比例的患者很容易發生心血管疾病，特別是高危患者。

還有一個值得一提的因素是聯合治療的想法，也許只是爲了迅速消除它。瑞德西韋和VV116針對的是病毒聚合酶。

因此你可以想象，它們（VV116和Paxlovid）可能是相互協同的。這種協同作用在慢性感染中非常重要，而在急性病毒感染如Covid-19中則不那么明顯，無論是否接受治療，病毒都會相對迅速消失。

然而，這是需要牢記的，特別是對於那些不常見的病人，他們的免疫系統不能清除病毒，他們的病毒會隨着時間的推移而慢性脫落。

埃裏克，我認爲這是非常重要的一點。而且，你知道，作爲一個醫生，照顧免疫力低下的病人，無論是在癌症中心，以及那些接受了器官移植，在接受慢性免疫抑制治療的病人。可悲的是，太多的這些病人延長病毒脫落數周至數月。

我認爲在這種情況下，你是完全正確的。我們需要非常仔細地考慮如何使用這些口服藥物（VV116聯合用藥）來嘗試和幫助這些病人。

慢性感染，目前主要是以一種連續的方式使用Paxlovid，我們需要考慮以一種組合的方式使用（VV116+Paxlovid）。正如您所暗示的那樣，連續流行可能會爲病毒逃逸和病毒突變提供更多的機會。

好吧，這是極少數的病人這是不到1%的患者慢性感染新冠病毒。但是在這群免疫系統嚴重衰弱的人群中，我們需要考慮如何聯合使用這些藥物，以及如何在比我們目前的常規用藥資料更有限的情況下，做到這一點。

史蒂夫，你怎么考慮的？

有很多潛在的藥物在那裏。我想這句話是對的。我認爲這很可能只是因爲這些小分子的形成需要很長的時間。但我認爲有很大的希望找到更好的抗病毒藥物。

我想，這意味着我們將有一個更好的藥物放入藥物庫中。

謝謝你，埃裏克。謝謝你，琳賽。

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