各家都在CD47痛苦的探索期，但哪個FIC不是霧裏看花，千磨萬煉方成功呢？

1月13日，專注於腫瘤免疫治療的Biotech公司Arch Oncology宣布放棄CD47抗體的臨牀开發，據該公司前人力資源副總裁的Linkedln簡歷顯示，該公司所有員工都被解僱，且公司“處於停滯狀態”。

Arch Oncology一直是CD47領域頗受關注的知名公司，曾兩度獲得羅氏風險基金的青睞，旗下針對CD47靶點的AO-176被FDA授予孤兒藥資格，此次被“放棄”的消息傳出來前，AO-176已進展到臨牀Ⅰ/Ⅱ期階段。

作爲PD-1之後的又一明星靶點，CD47從成藥到上市的路上一直布滿鮮花和荊棘。這一領域有過半年內被MNC們“砸下”超50億元美金的融資額經歷，也因安全問題，進展速度被數家知名藥企或暫停，或放棄。

這不是CD47的第一個壞消息，顯然也不會是最後一個。

就在剛剛過去的12月份，國內信達生物和康方生物先後曝出關於CD47的最新進展，國內在這一領域已有布局的企業超過10家，其中包括恆瑞醫藥，正大天晴，天境生物等耳熟能詳的藥企。

年關將近，Arch Oncology的“壞”消息，會動搖其他家對於CD47的看好嗎？

01 向前還是向後，藥企艱難選擇

CD47的研發領域晴雨交加，讓人擔憂的是，當作爲研發風向標的MNC們在某一領域頻頻遇阻時，國內相關企業是否會受到波及？本土藥企該何去何從？

在前幾年CD47領域大熱時，國內藥企也不甘示弱，展开了如火如荼的CD47研發。

據不完全統計，目前國內已有超10家公司在此布局，研發進展較爲靠前的有天境生物、康方生物、信達生物、再鼎醫藥、宜明昂科等本土藥企，有的藥企針對該靶點不止一個在研產品。

總體來看，當前布局CD47抗體藥物研發企業雖多，但適應證有所差異，未來市場競爭或較爲分散。一位業內人士表示，“每家的CD47都是不一樣的。”

作爲國內擁有臨牀Ⅰ期以上CD47候選產品最多的藥企，宜明昂科在2022年底官宣了新進展，其自主研發的、同時靶向CD47和PD-L1的雙特異性抗體－受體重組蛋白藥物IMM2520獲得美國FDA臨牀試驗研究許可。

實際上，除IMM2520外，宜明昂科的IMM01（CD47單抗）、IMM0306（CD47/CD20雙抗）、IMM2902（CD47/HER2雙抗）等均已進入臨牀，還有多款CD47候選人處於臨牀前階段。

在CD47領域緊密布局多款候選產品，宜明昂科並非個例。信達生物、百奧泰等多家企業同樣在CD47領域布局2款及以上的CD47候選產品。

2022年年底傳來的好消息接踵而至，康方生物和信達生物也先後傳出了CD47相關產品的新進展。

彼時，信達生物在2022年美國血液病學年會（ASH）上更新了一款抗CD47單克隆抗體IBI188治療一线初診中高危骨髓增生異常綜合徵（MDS）Ib期研究結果：IBI188聯合阿扎胞苷展示出令人鼓舞的療效信號及良好的安全性、耐受性。除了IBI188，信達生物开發的另一款潛在“First-in-Class”重組抗CD47/PD-L1雙特異性抗體IBI322早在2022年2月，臨牀申請獲CDE受理。

康方生物自主研發的CD47單抗（AK117）則布局了多個適應證領域臨牀研究，除了推進血液瘤及實體瘤領域的臨牀研究，還开展了多個聯合療法研究。在2022年12月，康方生物AK117的作用機制研究成果全文發表於腫瘤免疫學核心期刊《癌症免疫治療雜志》（Journal for ImmunoTherapy of Cancer，JITC；IF=12.469 ）。此次登刊，被業界視爲國際權威學術界對AK117創新性、安全性和有效性的充分認可。

相較而言，再鼎醫藥CD47單抗ZL1201便在此有些“止步”，甚至因“臨牀未達預期”取消了其內部开發優先級，頗有被“打入冷宮”意味。

不過，雖然CD47在國內外均遭遇打擊，但該領域的研發還遠未停止，仍有更多藥企正在湧入該賽道。

對於衆多企業湧入CD47賽道，上述業內人士表達了自己的擔憂，“某種程度上來說，現在很多產品被資本逼得變形了。很多公司還沒搞清楚分子的特性就急於選一個序列上臨牀，接下來的事情都是在拼運氣。”

根據CDE藥物臨牀試驗登記與信息公示平台官網數據披露，目前國內各家公司在CD47領域的臨牀進展不一，以國內CD47領域研發進展較快的康方生物、天境生物、信達生物等藥企爲例，圍繞該領域展开的相關臨牀研究大都要求國內目標入組人數超百人，但截至該平台最新進展更新日期，實際入組人數大多僅1-2人，距離目標入組人數仍有較大差距，進展相對緩慢。

差異化布局，或可使國內同靶點產品冒出尖來。但國際上出現的問題不可忽視，對於靶點扎堆，基礎研究不扎實，或起到警示作用。

02 屢敗屢試，CD47前景何在？

CD47是一種擁有5個跨膜域的糖基化跨膜蛋白，在健康和癌症細胞上都有表達，廣泛表達於幾乎所有正常細胞表面。

免疫反應中，正常細胞通過表面的CD47與巨噬細胞表面的SIRP結合，釋放“別喫我”信號，從而保證正常細胞不被巨噬細胞吞噬。不過，由於CD47不僅在癌細胞中過度表達，在紅細胞等正常細胞中也廣泛表達，因此阻斷CD47/SIRP後也會造成巨噬細胞攻擊正常的紅細胞，由此引發紅細胞和血小板減少、貧血等一系列副作用。

安全性和有效性的平衡一直是CD47开發領域的一大難題。

第一代進軍CD47的公司中，Arch Oncdogy公司的Ti-061、新基公司的CC-90002以及Surface Oncology公司的SFR231都曾因爲嚴重的貧血等副作用而被迫終止开發。直到2019年末，在ASH會議上，Forty Seven展示了Magrolimab和阿扎胞苷的聯合用藥一线用於高風險AML和MDS（無法進行誘導化療的患者）的臨牀Ib研究結果。引來吉利德的49億美元收購，开啓了CD47領域的“狂歡周末”。

在吉利德豪爽出手後，2020年9月，天境生物將其CD47抗體Lemzoparlimab以高達19.4億美元的首付款+裏程碑授權給了艾伯維，2021年8月，輝瑞花費22.6 億美元收購Trillium。

行業短暫的投資高潮期過後，CD47再次因爲安全性問題受到嚴峻挑战。

2022年1月，因爲臨牀研究中有患者出現了比較嚴重的血小板下降等副作用，吉利德公告稱由於非預期嚴重不良反應在各研究組間存在明顯的不平衡，美國FDA已對其CD47單抗Magrolimab+阿扎胞苷（azacitidine）的聯合研究進行部分臨牀暫停。直至4月，FDA才解除這部分臨牀暫停限制。

CD47的低谷期再次出現。2022年6月，艾伯維宣布終止和天境生物合作的關於Lemzoparlimab（來佐利單抗/TJC4）的1期臨牀研究，clinicaltrials官網信息顯示，這項研究停止狀態處標明了艾伯維停止臨牀的原因——出於战略考慮。8月，艾伯維再次終止了天境生物Lemzoparlimab+阿扎胞苷+venetoclax聯合治療骨髓增生異常綜合徵（MDS）/急性髓系白血病（AML）的1期臨牀，但對於其他適應證，雙方仍在合作推進。

同年8月，再鼎醫藥也宣布取消旗下CD47單抗ZL-1201的II期試驗計劃，降低其在產品管线中的優先級。

不過，CD47領域一片“風蕭蕭兮易水寒”的悲調中，其實並不只有低音。近日召开的JPM大會上，吉利德在介紹自身的同時，仍不忘表示公司一直在探索TIGIT抗體，CD47抗體和細胞療法的抗癌活性。

輝瑞首席开發官WilliamPao博士在下半年的一次電話會議上同樣表示，內部對Trillium的項目計劃仍然充滿信心，公司旗下兩種CD47藥物不會面臨競爭對手吉利德和其他公司所面臨的同樣挫折，輝瑞將會在CD47項目堅持到底。

03 Fast Follow的焦慮：跟得早風險高，跟得晚機會少

MNC們先後折戟CD47之外，還有另外一個問題引發關注。

其實，羅氏並非第一次在靶點上“踩坑”。除了CD47，羅氏此前在研的明星靶點TIGIT因多項臨牀未達預期而“走下神壇”，讓處在全球研發次席位置、該靶點藥物license-out潛在金額高達28億美元的百濟壓力陡增。

無論是CD47還是TIGIT，這兩大熱門靶點都是國內藥企爭先恐後跟隨的靶點。對於絕大多數國內創新藥企而言，“Fast Follow”是最容易且快速實現自身價值變現的有效途徑。選擇跟在FIC後面成爲Fast Follow者，通過差異化研究實現突破，是更快速的途徑。

這不難理解，“Fast Follow”藥物的成藥性大大提高，失敗的風險降低，研究开發的時間周期也縮短，同時對人才和資金要求相對降低了，但是不可回避的問題是，正如上述CD47，國內Fast Follow易陷入內卷。

“新藥必須容忍風險的存在，才能發現新的機會。”一位研發人員曾對E藥經理人表示，即使國外的原研藥物开發出現波折，Fast Follow的企業往往不會隨意修改战略。

不過，亦有業內人士認爲，如果是選擇做Fast Follow中的me-better，則不一定需要時間上追得那么緊，只要能夠研發出更好的藥物分子，同樣有望在上市後战勝對手。

一位本土創新藥企海外研發人員曾對E藥經理人感嘆，如今的國內藥企有個普遍現象，一旦看到某個靶點熱門，就一窩蜂擁上去，但有些項目的基礎研究做得並不扎實，一味地追求Fast，最終成了Me-worse。

基礎研究不扎實、過於同質化的抄作業，一旦某個靶點的FIC項目遭遇“攔路虎”，只顧着抄作業的跟隨者也很容易隨着“夭折”。

跟得越緊，也意味着風險越大。

不過，上述研發人員強調，一旦選擇了成爲Fast Follow，如果因爲風險而放慢速度，可能會導致更高的失敗率。如果是針對尚無臨牀驗證的項目，雖然要考慮相應的風險，也有可能因爲被跟隨者出現的失敗而在短期內追趕上他們的機會。

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