3月16日，生物制藥公司雲頂新耀$雲頂新耀-B(HK|01952)$宣布中國國家藥品監督管理局（NMPA）已批准依嘉（XERAVA™，依拉環素）的新藥上市許可申請，用於治療成人復雜性腹腔內感染（cIAI）。公司計劃於今年三季度在中國啓動依嘉的商業化上市。 

而就在不久前的2月20日，雲頂新耀還宣布商業化團隊啓動招聘，該團隊主要服務於兩款有望於2023年獲批上市的產品，分別爲Nefecon（耐賦康，布地奈德遲釋膠囊）及XERAVA，對這次的新品獲批做出預告。

據雲頂新耀首席執行官羅永慶介紹，依嘉將成爲公司在中國實現商業化上市的第一款產品，公司預期未來兩年內會有至少三款候選產品在國內獲得新藥上市批准，包含有望在今年下半年獲批上市的Nefecon。

“新三劍客”撐起雲頂新耀的商業化藍圖？

據介紹，依嘉（XERAVA™，依拉環素）是一種新型、全合成、廣譜、含氟四環素類、靜脈注射抗菌藥物，用於治療包括在中國常見的革蘭陰性菌、革蘭陽性菌感染在內的多重耐藥（MDR）菌感染的一线經驗性單藥治療。

依嘉目前已在美國、歐盟、英國、新加坡和中國香港被批准用於治療復雜性腹腔內感染（cIAI），在中國台灣地區治療復雜性腹腔內感染的上市許可申請正在審理中。依嘉爲雲頂新耀從Tetraphase制藥公司（Innoviva, Inc.的全資子公司）授權引進，享有在大中華區、韓國和部分東南亞市場开發、商業化依嘉的獨家權益。

自2020年以來，依嘉已被美國傳染病學會（IDSA）和歐洲臨牀微生物學和傳染病學會（ESCMID）發布的多個全球治療指南推薦爲包括碳青黴烯類耐藥在內的多重耐藥性革蘭陰性菌感染的治療方案；同時也被納入由中華醫學會外科學分會、中國研究型醫院學會感染性疾病循證與轉化專業委員會和中華外科雜志編輯部聯合發布的《外科常見腹腔感染多學科診治專家共識》；2023年2月被《碳青黴烯耐藥革蘭陰性菌診治和防控指南》納入並推薦。

此次獲批的適應症——復雜性腹腔內感染（cIAI）是一種院內或社區獲得性感染，由空腔髒器延伸到腹膜腔形成的腹膜炎或者膿腫的感染疾病，包括腹腔膿腫、胃或腸穿孔、腹膜炎、闌尾炎、膽囊炎、憩室炎等。cIAI由不同的病原體引起，包括革蘭陰性菌、革蘭陽性菌和厭氧菌。而腹腔感染可導致機體的血液動力學、呼吸、微循環及代謝紊亂，如果治療不及時，可發展爲感染性休克、敗血症、彌散性血管內凝血（DIC），甚至多器官功能衰竭。

據統計，2018年，中國大陸約有290萬cIAI 患者，因耐藥菌導致的感染率不斷攀升，譬如臨牀常見的ESBLs、CRE、CRAB、VRE、MRSA等，限制了現有抗菌藥物使用的有效性，臨牀急需針對耐藥菌感染的抗菌藥，依拉環素的獲批正逢其時。而依拉環素治療CABP（社區獲得性細菌性肺炎）的3期臨牀試驗申請也已獲得批准。

據雲頂新耀感染性疾病領域首席醫學官朱煦介紹，在抗感染領域，公司還布局了其他產品：頭孢吡肟/他尼硼巴坦，計劃於今年遞交治療復雜性尿路感染的新藥上市申請；還有EVER206，這是一款更加安全的新一代多黏菌素，預計今年下半年开啓III期臨牀試驗。加上依嘉，這三款藥又被內部稱爲雲頂新耀“新三劍客”，被賦予了很高的商業化期待。

不過，在四環素抗生素領域，依拉環素面對替加環素及甲苯磺酸奧馬環素兩大強勁競爭對手，這兩個品種均有諸多廠商布局，譬如輝瑞$輝瑞(NYSE|PFE)$、再鼎$再鼎醫藥(HK|09688)$。其中，替加環素廣泛覆蓋革蘭氏陰性及革蘭氏陽性病原體，包括腸杆菌目及耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌，目前已獲批的適應症有clAL、CSSSI（復雜性皮膚和皮膚軟組織感染）、CAP（社區獲得性肺炎）；甲苯磺酸奧馬環素則是一種針對多種革蘭氏陽性及革蘭氏陰性細菌的廣譜制劑，針對CABP和ABSSSI（急性細菌性皮膚和皮膚結構感染)。

然而，由於較高的全因死亡率及其他嚴重的副作用，替加環素收到了美國FDA 的黑框警告。甲苯磺酸奧馬環素則除與舊四環素報道的警告及注意事項一致外，甲苯磺酸奧馬環素還帶有CABP 患者死亡率失衡的警告標記。

從大規模“License-in”到聚焦腎病和mRNA技術

提到雲頂新耀，大家最熟悉的標籤就是“License-in”。雲頂新耀2017年由公司控股股東康橋資本(C-Bridge Capital)主導孵化，過去的5年裏，公司不斷通過“License-in”（許可引進）的方式引進了11項資產，覆蓋5個領域，被認爲是將“License-in”模式做到極致並成功資本化的範例。

對於藥審改革後在中國醫藥市場被大量使用的License-in模式，大家認爲，一方面，通過產品引入可以快速組建起一家創新藥企的產品管线，但另一方面，越來越多的License-in之後，究竟代表了多少創新性的同時，也讓業內不少人感嘆這個形式在中國“被玩兒壞了”。在過去的一兩年間，中國生物醫藥行業不少沒有自研產品、單純依靠License-in模式的公司上市遇阻，交易所多次問詢都在讓企業自證自主研發能力。

對此，剛履新雲頂新耀CEO的羅永慶年初告訴媒體，雲頂新耀正着力打造自研，但是License-in也不會放棄，並強調做Biotech一定要務實，“如果有好的機會，我自己在這個疾病領域又缺乏能力，爲什么不做BD呢？”畢竟大型跨國制藥企業的管线也有很多來自License in，如果國內生物制藥公司前兩三年完全做自主研發，在資本寒冬下或許會遇到很大的挑战。

根據羅永慶對外公布的战略規劃：以腎病和mRNA平台產品兩個領域爲重點，進一步轉型成爲一家綜合性生物制藥公司，實現全產業鏈布局。這除了有自身的技術積累外，更關乎未來的市場前景。

據統計，目前中國成人慢性腎病發病率爲10.8%，總數高達1.2億人，平均每10人就有1個腎髒疾病。另外，導致終末期腎病最常見的原因是腎小球疾病，佔到了一半以上的比重，目前國內腎小球疾病患者累計人數接近1000萬，存有龐大數量的患者人群。其中，IgA腎病是裏面佔比最大的一個疾病，佔比區間在30-50%左右。

但對IgA腎病患者來說，國內乃至全球近一直缺乏對症的新藥上市。隨着2022年Nefecon在歐美上市，打破了幾十年未有治療IgA腎病靶向特異性藥物的窘境。雲頂新耀擁有Nefecon的大中華區、新加坡和韓國的權益，目前Nefecon已被納入中國優先審評品種，NDA申請已經獲得NMPA受理，預計很快將獲批上市。有機構預計其國內銷售峰值可能接近50億人民幣。

此外，雲頂新耀旗下還有腎病管线BTK抑制劑EVER001，其1b期臨牀已於2022年9月獲准，用於治療以蛋白尿爲特徵的腎小球疾病，另有多個腎病候選藥物處於臨牀前。

而在mRNA這一被視爲未來生物制藥公司“兵家必爭之地”的技術領域，雲頂新耀2021年9月與加拿大Providence公司就mRNA平台達成合作協議。羅永慶對媒體稱，“在這筆交易中，雲頂新耀獲得的不是一個產品，而是Providence當前和未來制造工藝的全部技術，也就是整個mRNA技術平台。”

不久前，雲頂新耀位於浙江嘉善的全球生產基地項目暨mRNA產業化基地正式啓動，成功進行了試生產並具備mRNA疫苗規模化生產能力，形成了從抗原相關的技術、LNP（脂質納米粒）到大規模工業化生產的產業鏈閉環。據悉，目前除了在臨牀階段的新冠疫苗，公司自主研發的mRNA狂犬病疫苗項目也已達到其臨牀前概念驗證的裏程碑。

Biotech們面臨盈利“大考”

值得關注的是，2022年8月，雲頂新耀曾向吉利德科學的全資子公司“退回”开發和商業化ADC藥物拓達維（戈沙妥珠單抗）的獨家權利。拓達維也是雲頂新耀從吉利德科學的全資子公司买進的產品。

據悉，這波“买進賣出”的操作，雲頂新耀算上裏程碑付款最多可賺3.3億美元，據稱能“延續公司現金流至少到2026年”，從而支持現有研發和推廣活動，並獲得足夠的战略空間。

由於需要投入巨大的研發資金和渠道建設、市場推廣費用，以雲頂新耀爲代表的生物科技公司在商業化早期階段，可能呈現收入增長，研發投入、銷售費用增長，虧損額擴大的情況；只有到了後期，當產品、渠道建設相對穩定，雖然研發投入還在高速增長，但是費用率得到控制，加上營收持續增長，才能逐漸進入盈利周期。

坦白講，這個過程可能需要5年，或者10年，甚至更長。畢竟，以信達生物、百濟神州等爲代表的門面們，看起來距離盈利依然還有一定距離。而根據 2021 年年報，雲頂新耀目前尚未盈利，2021年1月1日-2021年12月31日，其實現營業收入5.40萬元，歸屬母公司淨虧損10.09億元。

近年來，受疫情和資本寒冬的影響，裁員、終止臨牀項目甚至賣身、退市，成爲了美國biotech的常態。處在高速發展階段的中國biotech也不能置身事外，尤其是在醫保控費、創新藥內卷的大背景下，勒緊褲腰帶過日子成爲行業共識。

與此同時，市場對於國內生物科技公司的擔心，也從此前的研發潛力變爲如今的變現能力，包括快速渡過臨牀階段的執行能力和全面營銷的商業化能力。

如今的生物科技企業自然也承擔着巨大的壓力，如何通過商業化數據證明自己成爲了核心考驗。雲頂新耀日前宣布，公司將於北京時間2023年3月31日公布2022年全年業績及業務進展，並於當日舉行英文及中文電話會議。依嘉在海外市場的商業化表現屆時即可見端倪。

值得注意的是，在如今極度內卷的大環境下，要想像過去一樣靠一款大單品保持業績長青已經不大現實，唯有再創新藥研發不斷突破，拿出更強、更好的藥物，才能在當下的醫藥江湖活得更久。依嘉勢必也需要時間來給出答案。

作者 | 頓雨婷

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