兩次轉身後，李俊博士帶領團隊走上了通用型CAR-T細胞治療的道路。接下來的三年多，在蘇州吳江區，這個二三十人的年輕研發團隊，日夜奮战於文獻研讀、頭腦風暴、分子設計和測試之中，不斷探索和突破技術瓶頸。李俊博士回憶道，“我們就像一群困在黑屋子的求生者，一心想要衝出去，不管從哪個方向。”“從無路中終於找到出路也是我們最興奮的時刻。”

在這個過程中，團隊累積探索了一千多個分子，不斷尋求“破壁”。經過不斷摸索，方德門達終於破繭成蝶，成功开發出ThisCART技術平台，成爲全球首個成功採用膜蛋白胞內滯留技術的非基因編輯通用型CAR-T技術平台，具備巨大的工業化生產潛力，並不斷獲得臨牀試驗療效和安全性的驗證。

這其中到底經歷了什么？能給到“無人區創新”一些什么思考？

Q=E藥經理人 獵藥人俱樂部

A=方德門達創始人 李俊博士

Q：當時是怎么想到要創立方德門達的？

A：方德門達爲fundamental的英文直譯，意爲根源、起源，旨在從生物學原理上找到最根本的創新方式，從基因層面、從源頭做創新。2012年時，我在籌備公司的創立時想着，做新藥就要做源頭創新，從藥物的作用機理和根本上去做真正的底層創新。

回國前我一直在諾華制藥做新藥研發，接近十年。基於在諾華工作的經驗和積累，方德門達剛开始並未直接布局CAR-T，而是早研針對多種慢病的創新抗體藥。這段經歷爲我們後期進入CAR-T賽道，奠定了基礎。因爲CAR-T本質上也是抗體和T細胞結合的應用。

2014年時，國外CAR-T有了可喜的臨牀數據，同時國內最早一批的CAR-T企業也开始陸續成立。我當時有個大膽的想法，基於我此前在諾華的經驗，決定將方德門達轉型到CAR-T賽道。2015年進入CAR-T時，我們仍是國內較早的一批。

當時行業發展得如火如荼，我們也是全情投入。2017年時，隨着諾華、BMS的CAR-T產品先後在美國上市，價格約在40萬美元。我茫然了，和董事會一起對個性化CAR-T做了深入的討論。當時我們估計，如果CAR-T要在中國上市，價格最低會定到20萬美元，因爲低於這個價格就會喪失根本的商業邏輯。因此我斷定個性化CAR-T在中國的商業化會非常困難，並且受益群體會很有限。

那時我又做了一次重大決策——轉型做通用型CAR-T的开發，因爲不管是單靶點還是雙靶點的自體CAR-T，都解決不了根本的問題。

2018年，方德門達停止所有個體化CAR-T產品的开發，开始從頭進行通用型技術路线的开發。

Q：兩次轉身，從技術層面來說是往上疊加還是另起爐竈？

A：不是另起爐竈，而是在原來的基礎上，烹飪另一種菜。之前的方德門達是從0走到了0.5，因爲技術的底層支撐是一致的。

提到這一問題，首先要了解通用型CAR-T的开發思路。最早的做通用型的思路，是法國的Cellectis提出的UCAR-T概念，利用基因編輯技術針對CD19的探索，並聯合CD52單抗做的聯合治療。

當時大致有基因編輯、RNA靜默、膜蛋白滯留三種技術路线。中國主流的CAR-T公司都是選擇的CRISPER技術，還有部分選擇RNA靜默。我選擇了基本無人問津的膜蛋白滯留，一方面基因編輯和RNA靜默存在脫靶風險，另一方面我個人對蛋白更爲熟悉，我博士時就做抗原提呈的機制研究。

通用型CAR-T需要攻克兩道關卡，第一道是移植物抗宿主病（GvHD），第二道是宿主抗移植物反應（HvGR）。前者是指輸入的淋巴T細胞識別患者體內抗原而誘發針對受體的排斥反應，會導致患者全身多系統損害的疾病。後者是指患者的免疫細胞（主要是T細胞與NK細胞）對輸入體內的異體細胞發動攻擊。當時對第二關已先成竹在胸，再來想第一關怎么過，讀遍關於膜蛋白滯留的論文和專利後，想通了怎么走，之後就All in了。

Q：方德門達確立冷門的技術路线後，做出了怎樣的差異化優勢？

A：可以自豪地說，堅定走非基因編輯路线，能夠突破產業化工藝，先導產品又得到了臨牀試驗有效性和安全性驗證的，目前就我們一家了，算是自成一派。

我們的ThisCART採用膜蛋白胞內滯留技術，利用單一病毒載體同步實現CAR的表達和GvHD的消除，不涉及基因編輯引起的脫靶風險，制備工藝也簡化到與成熟的自體CAR-T工藝幾乎一致。

具體來說，該技術是利用單一病毒載體同時表達CAR和滯留信號。病毒轉導T細胞後，一方面CAR進行正常的表達，另一方面滯留信號序列在高爾基體膜上有相應的受體，一旦進入高爾基體就會被高爾基體上的受體結合，形成回流小泡被運回內質網，所以將該序列稱爲內質網滯留信號。該滯留序列攜帶的特異性蛋白可以將CD3/TCR復合物有效滯留在內質網內，幾乎完全不出現在細胞表面，達到與基因編輯類似的功能缺失，從而預防GvHD。

我們戲稱ThisCART技術可以將自體CART產品“秒變”通用型，因爲如果是常規的CAR-T，用我們這個技術平台後就不會有GvHD反應了，滿足通用型產品的基本要求，最近一些企業主動找到我們希望可以獲得ThisCART技術平台的授權，以幫助他們一些自體CAR-T快速升級爲通用型產品。

此外，ThisCART技術在研發中不斷升級。馬上將在今年的ASCO會議上發表的ThisCART2.0版本還可以兼顧HvG反應。ThisCART細胞在正常表達CAR和胞內滯留CD3/TCR復合物的基礎上，還可對HLA-I表達選擇性調節，從而同時預防GvHD和HvG反應。

隨着ThisCART技術平台通過1.0、2.0和3.0版本的不斷升級，不僅成功解決同種異體CAR-T細胞面臨GvHD和持久性問題，而且可將治療血液瘤/實體瘤靶點由胞外表面蛋白擴展至胞內neoantigen。

Q：剛剛提到的唯一性，在駛入無人區的過程中你有沒有感受到過先行者的孤獨？

A：我們不是先行者，也不是獨行者，而是死磕者。

非基因編輯膜蛋白胞內滯留技術實際上是“老法新用”。這項技術最早起源於二三十年前，在沒有基因編輯技術的情況下被用於研究膜蛋白的功能。

最早有一個國外大學團隊在通用CAR-T領域做探索，並且發表了文章，申請了專利。我們當時對於專利布局的實際情況很了解，只想跟進驗證，然後主動申請授權，並且其中找到差異性。

同行者是很多的，永遠不要低估優秀的人。你能想到的，全球範圍內很多人會想到，並且在嘗試。最近我做技術授權的時候，才發現國內其實有不少優秀的團隊都在往這個方向走。有的公司其實嘗試過做蛋白降解，但後來因爲特異性差放棄了。

方德門達是相對幸運的那一個。我們當時在抗體序列層面找到了一個更優的成藥。但我們也確實做得辛苦，那時公司不到二三十人，基本上是流水线作業，一共做了一千多個分子的驗證。當時我們叫“破壁計劃”——每天都頭腦風暴，不斷組合，不斷測試。“破壁計劃”最初提出來七八條技術路线，實際上就是一群人在黑屋子裏想要走出去，不管從哪個方向。但那段時間是我創業史上最快樂的時光，就跟讀大學一樣。

Q：對比起當時細胞療法賽道的風光，方德門達似乎處境是與衆不同的？

A：是的，我們有點另類。蘇州吳江，也是遠離喧囂，遠離繁華，遠離曝光的中心。也跟我的性格有關，我是一個本質很宅的人，不太喜歡說話。但我非常清楚，方德門達必須做出非常不一樣的東西，只有這樣我們才能活下去。而且那是我真正熱愛的事情——從無路中找出路來。

當你知道這是一條正確的路，但暫時還沒人看得到，而你旁邊的路充滿着鮮花和掌聲，可能會有心裏落差，但這就是事實。寧可慢一點，穩一點，堅定地走就對了。

要知道技術开發與臨牀探索是相輔相成的。幸運的是，我們在技術开發和臨牀二次創新中，看到了一些令人驚喜、非常有希望的數據，我們走得就更加堅定了。

Q：你對方德門達近三年的战略規劃是什么？

A：我們的目標很清晰。明年年初，推動第一個產品ThisCART19A在國內拿到臨牀批件，然後迅速推進注冊臨牀研究，我們會優先納入自體CAR-T治療後復發的淋巴瘤患者以及亟需創造移植機會的急淋B患者，盡量去獲得突破性療法的資格。

在國內先推行，並不是說我們不出海，而是通過高分的國際專業發表和背書，吸引國際合作實現出海。

嘉賓簡介

李俊

方德門達 創始人

1995年獲得北京醫科大學免疫學碩士學位，2001年獲得美國猶他大學生物化學博士。擁有20余項專利，發表SCI論文20余篇，累計影響因子超過150，在新藥研究領域積累了豐富的經驗。曾就職於諾華制藥集團，先後擔任多個創新藥物研發組的首席科學家，並推動兩個項目進入人體臨牀研究。2012年7月，回國創辦方德門達新藥开發有限公司，聚焦腫瘤免疫細胞治療(ACT)的瓶頸突破，專注於以first-in-efficacy、first-in-affordability爲目標的全球範圍細胞藥物的开發及臨牀治療應用。2019年成功开發出全球領先的基於非基因編輯膜蛋白胞內滯留技術的通用型CART技術平台-ThisCART，目前該平台技術已進入血液腫瘤早期臨牀探索，並獲得積極概念驗證。

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