《多肽鏈》原創出品 作者｜慕白

在中國上市一款first-in-class（FIC）全球首創新藥，有多難？先來看一組數據對比。

按照美國FDA的藥品評價和研究中心（CDER）報告數據，2022年有37款新藥獲得美國FDA批准上市，其中有20款FIC新藥，佔比54%爲歷史新高。

同樣，在2022年國家藥品監督管理局（NMPA）批准了19款1類或1.1類新藥在中國市場上市（國產13款、進口6款），其中有3個FIC新藥，佔比當年獲批上市1類新藥的15.8%，同樣是一個歷史高值。

觀察1999年以來，美國FDA批准上市新藥中FIC項目佔比的歷史數據，在1999—2008年的10年中FIC項目佔比當年新藥的均值爲26%左右；2009—2018年的10年間這一比值上升至35.2%。

2019年至今的四年時間裏，雖然受到了疫情的影響，但全球首創的FIC新藥卻在美國獲批上市新藥的佔比上大幅提升到了44.75%。

由此可見，代表創新藥最高等級、藥企研發核心能力的FIC項目上的競賽，正在全球藥企巨頭間展开升級。

那么在中國，FIC新藥又呈現怎樣的發展態勢？除了備受追捧的腫瘤藥領域，在患者人群龐大的內分泌及代謝性疾病藥物領域，中國創新藥企在FIC新藥开發上走過了怎樣的發展歷程？

壹|孤勇者

絕對少數派

回看中國市場，創新藥發展雖有波折但方興未艾，只是大部分獲批上市項目都是me-too、me-better新藥，鮮有FIC，甚至連best-in-class（BIC）同類最佳項目都比較少。

這裏需要強調的是，中國醫藥工業發展快，但起步晚、底子薄也是事實，本土藥企有創新熱情，可還必須兼顧生存發展的問題。

即便是擁有更爲豐厚資本實力和研發能力的頭部企業也仍然選擇以me-too類新藥开發爲主，FIC項目佔比相對穩定的狀態。

而根據國家藥監局公开資料顯示，自2018年以來國內首次申請/开展臨牀的創新藥中，FIC項目佔比基本穩定在20%—25%的區間，獲批上市比例均值大約爲10%左右。

從开發FIC新藥的公司類型上看，除了恆瑞醫藥、正大天晴、先聲藥業、復星醫藥等傳統1類新藥大戶外，如百濟神州、信達生物、君實生物、再鼎醫藥等近十年快速發展的Biotech公司，更傾向於FIC項目的开發。

那么FIC項目的上市成功率又有多高呢？

誠然如歐美國家新藥研發起點很高，投融資環境良好的藥研成熟市場，新藥研發從臨牀I期到最終上市，也屬鳳毛麟角。

全球最大的生物技術行業組織BIO聯合發布的一項研究報告顯示，2011—2020年藥物开發項目從臨牀期到美國FDA批准上市的平均成功率僅爲7.9%，所需時間平均值則爲10.5年。

這份研究報告調查樣本涉及1779家公司的12728個藥物臨牀开發項目，樣本量是足以說明新藥獲FDA批准上市的難度。

若按照7.9%的新藥上市成功率簡單推算，2011—2020年獲批新藥中FIC新藥的平均獲批率爲38.6%，也就是說通過臨牀期直至成功上市的FIC新藥概率爲3%左右。

如果參考美國的新藥上市成功率，考慮FIC項目近幾年在NMPA的獲批率在10%—15%，也就意味換算FIC新藥在中國上市的成功率只有1%多點。

對於大型藥企來說，一個FIC項目只是一個部分，但對於一些中小藥企而言，研發一個FIC很可能就得壓上全部身家性命。從臨牀前到最終上市，十年的藥研都無法用九死一生來描述。

可偏偏就是有這樣的企業，向死而生。比如2011年成立的華領醫藥。

2022年國內有3款FIC新藥上市，分別是華領醫藥的華堂寧（多格列艾汀）、康方藥業的开坦尼（卡度尼利單抗）以及勃林格殷格翰的聖利卓（佩索利單抗）。

康方藥業母公司康方生物手握30余個涵蓋腫瘤、自身免疫及代謝性疾病領域的創新藥項目；勃林格殷格翰就更不用說了，世界500強藥企大廠。

相比這兩家儲備着豐富FIC項目的公司，華領醫藥就是一條道殺出個黎明的“孤勇者”。

華領醫藥研發管线

整整11年時間，華領醫藥才將多格列艾汀變成了“華堂寧”，用一個從未有人成功過的GK（葡萄糖激酶）靶點，創造了奇跡。

這樣的孤注一擲，這樣的奇跡創造，對於當今中國創新藥行業中更多的中小型創新藥企，無疑會產生更大的正向影響。

貳|新靶點

糖藥研發加速

在2022年國內獲批上市的I類新藥的疾病領域分布和熱門靶點集中度看，腫瘤藥仍舊是鐵打的創新藥“集中營”，佔比同期上市新藥的54.5%。

相比國內創新藥企研發原創腫瘤新藥的高漲熱情，在患者人口大出很多的內分泌系統及代謝疾病雖也算是熱門領域，但基本上1類新藥和FIC藥物就比較少見了。

事實上，糖尿病創新藥物這幾年在美歐市場可謂風頭正勁，各種靶點的爆款藥接二連三出現。

國內糖尿病領域的創新藥似乎動力不足。去年12款獲批的1類國產新藥裏，只有2型糖尿病適應證的華堂寧是內分泌系統及代謝疾病類藥物。大部分國內糖尿病藥物公司仍舊青睞於做仿藥或者me-too新藥。

這其實也不難理解。雖然全球糖尿病用藥市場總體規模龐大，增長潛力明確，中國又是糖尿病第一人口大國，但這一領域藥物品種多且市場競爭那是相當的卷。

除了1920年誕生的胰島素外，全球糖尿病治療藥物還包括雙胍類、磺脲類、糖苷酶抑制劑類、胰島素類、噻唑烷二酮類（TZDs）、格列奈類、DPP-IV、SGLT-2和GLP-1共9大類。

從糖尿病藥物研發的百年史來看，其實近20年左右時間才是新靶點頻出的階段。全球頂尖藥企中大多有創新糖藥的管线布局。

糖藥用藥市場發展來看，遠有今天依舊暢銷的神藥二甲雙胍，稍遠有在全球和中國市場創造過銷售奇跡的拜耳阿卡波糖，也就是人們熟知的拜唐蘋。

再近一些就熱鬧了，2006年獲美國FDA批准上市的西格列汀片，是全球第一個上市的口服DPP-4抑制劑，也是DPP-4靶點的明星藥。

盡管老品種西格列汀/西格列汀二甲雙胍已經將盡“生命周期”，在2022年財報中，西格列汀全球市場銷售額雖然同比下降了15%，但仍爲其原研者默沙東貢獻了45億美元的收入。

SGLT-2靶點上的明星藥是阿斯利康原研的達格列淨，2014年獲FDA批准用於2型糖尿病治療，2017年在中國獲批上市。

以達格列淨爲代表的SGLT-2抑制劑目前在糖尿病用藥市場上正處於上升周期中。阿斯利康2022年財報數據顯示，當年達格列淨43.8億美元的銷售額同比放大了56%，是其第二大品種。

要說眼下糖藥當紅靶點，莫非GLP-1受體激動劑。利拉魯肽、司美格魯肽、度拉糖肽、艾塞那肽、利斯那肽、替西帕肽……，GLP-1領域現在諾和諾德、禮來兩巨頭實力對槓。

2022年財報數據看利拉魯肽爲諾和諾德貢獻了近18億美元的銷售額，但其現象級產品司美格魯肽則創造了109億美元的全球銷售額，一舉超越禮來的度拉糖肽。同年，禮來GIP與GLP-1雙靶點的替西帕肽獲美國FDA批准上市，意欲扳回一局。

眼見跨國公司GLP-1等靶點創新藥驚人的銷售規模，國內藥企如信達生物、甘李藥業、石藥集團、恆瑞醫藥等也都有相關靶點的糖藥進入II期臨牀。

再看華領醫藥的華堂寧，全球唯一上市的GK靶點藥物，多少有些英雄寂寥的味道。但至少此後，糖藥9類藥物之外，有了中國企業另闢蹊徑的原研藥。

叄|新藥夢

中國FIC的意義

除了華領醫藥要在市場上驗證華堂寧的成功外，其實在糖尿病用藥市場上終於有了中國創新藥企的突破，這一點對於整個行業來說更爲重要。

實際上，對於葡萄糖激酶激活劑GKA的藥物臨牀研究，已經時日不短了，且有不少跨國大廠也曾作爲重要靶點進行研發。

在華領醫藥進入III期臨牀研究前，僅有6個GKA進入或者完成了II期研究，但遭遇了降糖效果有限、低血糖發生率高、血脂水平升高等挑战。

即使目前，GKA藥物研究也堪稱冷門，在全球注冊研究方面，僅有vTv的TTP399、派格與輝瑞合作的PB-201、亞寶制藥的亞格拉汀3個項目進入或即將進入 III 期臨牀研究階段。

雖然只有華領醫藥的華堂寧成功上市，但罕見並不代表療效有限，反而更加說明了开發一款全球首創新藥的難度和它可能創造的“歷史”。

通過修復血糖傳感器GK功能，實現人體血糖穩態的自主調控，從“根”上解決問題，早有學界頂級大咖肯定了這一臨牀藥研的靶點方向。GK之父Franz Matschinsky因其在GK研究中的貢獻被授予2020年內分泌界的“諾貝爾獎”Rolf Luft獎。

而拜耳也在多格列艾汀還在III期臨牀試驗階段，就與華領醫藥籤下了中國市場獨家商業化協議。上市之後，華堂寧全线渠道的超預期銷售，也說明糖尿病患者對這個全新靶點的降糖藥有非常高的認知度。

觀察近三年上市的部分國產I類新藥銷售數據，仍以腫瘤藥爲主，並且其中大部分I類新藥其實在首年銷售額表現中規中矩，甚至堪稱“慘淡”。

相比之下，華堂寧上市銷售僅三個月時間銷售額就達到4900萬元，且一度出現供不應求的“緊俏”情況。

據此估算，華堂寧第一年銷售額大有希望突破2億元，不僅將有可能創造國內2型糖尿病創新藥的銷售記錄，對比整個國產I類新藥的市場表現都算得凸出。

實際上，市場端對華堂寧一直抱有很高的預期。在華堂寧未上市時，國元證券就測算2023年華堂寧會帶給華領醫藥帶來2.3億元營收；2024年進入醫保目錄後，華堂寧將創造15億元左右的銷售額，並且此後逐年遞增。如今看來，這樣的估算似乎還略顯“保守”。

在創新機制的保駕護航下，華領醫藥的華堂寧無疑是幸運的，畢竟敢於孤注一擲投入在單個FIC創新藥項目上，還能成功出藥成爲那幸運的1%，華領醫藥的成功很難被復制。

2015年的中國藥審制度改革，從底層邏輯上改變了制藥行業以仿藥爲主的產業發展路徑，轉向原創新藥的方向。效果立竿見影，無論是創新藥行業湧入的資本，抑或是企業創新藥IND申請數量、NDA批准數量，都明顯擡升。

2021年11月間，國家發布的《以臨牀價值爲導向的抗腫瘤藥物臨牀研發指導原則》，通過“臨牀價值”考量，鼓勵藥企進行真正的FIC原創藥研發，從而實現2030年建成醫藥強國的目標。

政策面大力推動創新藥水平提升，這有利於藥企的創新研發動力，但另一方面國內制藥業“既要又要”的產業生態環境，具體到新藥定價和醫保支付的現狀關系上，國內創新藥企在某種程度上又會對FIC新藥的研發和市場風險產生很大的顧慮。

更何況，按照德勤2018年發布的研究報告，12家全球TOP級藥企在FIC項目的研發回報率僅爲1.8%。要知道這些頭部藥企是能夠在全球市場上對衝一定市場風險的。

之所以說華領醫藥的成功或許很難復制，也就在於華堂寧的上市是極其幸運的一件事。國內創新藥行業主體還是絕大多數的中小型藥企。

如何不斷通過政策、制度的優化，幫助更多像華領醫藥一樣的中小創新藥企，在FIC新藥研發上提升成功率，是我們接下來需要認真思考的一件事。

因爲，FIC的能力關乎着我們的醫藥強國夢。（完）

本文僅代表作者的個人觀點，不構成任何投資建議。文中涉及數據信源來自市場公开信息或作者認爲權威可信的第三方機構；本文海報設計爲《多肽鏈》原創設計制作。

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