大洋彼岸的一家biotech股價大漲66.78%，背後產品的授權公司石藥集團股價卻在近期一路下滑。強烈對比的背後是何原因？國內大藥企的ADC還有想象空間嗎？恆瑞、中生制藥、石藥，創新轉型“三劍客”如何鏖战ADC？

在美國放小長假前的最後一個交易日，5月26日收盤，一家名爲Elevation Oncology的biotech股價大漲66.78%，業界推測主要因爲宣布其獲石藥集團授權的Claudin 18.2 ADC SYSA1801在中國的I期臨牀試驗取得積極結果。

據悉，SYSA1801（EO-3021）在中國的I期試驗取得了積極結果，該試驗共有33名胃癌和胰腺癌患者入組，結果顯示：客觀緩解率爲38.1%，疾病控制率爲57.1%；在17例胃癌患者中，該數字達到47.1%和64.7%。

但有意思的是，石藥集團在港股的表現卻並無上漲的跡象，甚至自5月24日以來股價一直都在小幅下跌。爲什么？

ADC這個在1913年就被提出的構想，卻在整整等待了87年後，才真正照進現實。但此時我們所在的時代，正是ADC企業狂下战書、狂飆競速的時期。中國的Biotech，在這一領域可以稱得上很拿得出手，科倫博泰、映恩生物等在ASCO上大放異彩。

更值得關注的是，創新轉型的大藥企，也紛紛進入狀態，做起了ADC。恆瑞超速，又开始在這一新的領域讓人“忌憚”，或可以對打DS-8201；石藥授權出海的產品已初步獲得了較好的臨牀數據。而除了恆瑞，創新轉型“三劍客”中的中生制藥，是否也有新布局？大象轉身時，是否能在ADC這一競爭高地爭奪下較大的想象空間？值得關注。

同靶點領域角逐

大公司總有發展前沿技術的嗅覺，雖然進入ADC領域的時間不算最早，但轉型“三劍客”現在已成了這一領域發光發熱的大藥企。

從眼下看，在衆兵家必爭的HER2 ADC和Claudin 18.2 ADC領域，恆瑞、石藥、中生制藥都有布局。

在HER2 ADC方面，恆瑞今年鋒芒畢露，也借此向外展示了其做ADC的整體實力。

三者中最早將HER2 ADC推入臨牀的便是恆瑞。早在2011年，恆瑞通過對標羅氏的HER2 ADC藥物T-DM1，开發了其首款ADC產品SHR-A1201，並將其推進至臨牀，不過彼時恆瑞似乎志不在此，其ADC管线推進得不快不慢，而該產品現在似乎也已經杳無音訊，停在了臨牀I期。

7年之後，更多家藥企开始將目光放在ADC上，但彼時HER2 ADC領域的卷王DS-8201還未出現，ADC研發的環境還未出現今日的扎堆盛況。但在那時，石藥選擇出战，基於其美國子公司德豐（2017年收購）开發的ADC技術平台，开始研發HER2 ADC藥物DP303c。2018年，該產品獲得了美國FDA就治療胃癌包括胃食管結合部腫瘤的孤兒藥資格認定，次年宣布該產品獲批臨牀，適應證爲晚期HER2 陽性乳腺癌。

不過，該產品似乎仍還在开展多項II期臨牀研究，針對適應證包括巢癌、胃癌、乳腺癌等，比起後來者狂奔的恆瑞，速度還是較慢了一些。

關鍵時間來到2019年，當橫空出世的DS-8201獲FDA批准上市之後，HER2 ADC領域格局悄然生變。DXd類ADC研發火熱，此前“不上心”的恆瑞开始猛衝，並表示DS-8201實際也是在TDM-1基礎上的創新，而恆瑞要追趕的關鍵，即在於能不能在其基礎上進一步改善，能不能做得更好。

2020年，恆瑞HER2 ADC SHR-A1811獲批臨牀，用於HER2 表達或突變的晚期實體瘤治療。2021年進入臨牀II期，與石藥的同類產品處在了同一研發階段，但SHR-A1811又僅花了一年左右的時間，已然衝到了臨牀III期，其推進速度令人咂舌，SHR-A1811也成了恆瑞進展最快的ADC管线。

不久前的AACR大會，可謂是恆瑞HER2 ADC重磅亮相的良機，數據顯示，SHR-A1811相對於業界備受認可的DS-8201具有更高的穩定性和更優的安全性，此外，恆瑞也在會上公布了其SHR-A1921 (Trop2 ADC)的最新臨牀試驗數據。許多人不禁想象，未來，ADC能否成爲恆瑞走出業績頹勢的關鍵武器？

總體來看，恆瑞現在已成爲國內ADC臨牀項目數量數一數二的企業，共有7款ADC處於臨牀試驗階段，覆蓋了幾大熱門靶點，進度最快的是 SHR-A1811針對HER2陽性乳腺癌與HER2低表達乳腺癌的臨牀試驗均處於臨牀III期。

與之相比，石藥約有5款ADC候選藥物，但與恆瑞不同的是，在策略上，石藥選擇將其兩款自研ADC產品授權出去，其中CLDN18.2 ADC授權給了美國Elevation Oncology，首付款2700萬美元；Nectin-4 ADC授權給了Corbus，首付款750萬美元。

不得不提，石藥雖在HER2 ADC上的進度不及恆瑞，但此次披露的CLDN18.2 ADC產品數據，卻也在很大程度上證明了其技術平台實力，不僅如此，該產品分別早在2020年及2021年獲得了美國FDA頒發用於治療胃癌（包括食道胃結合部癌症）及胰髒癌的孤兒藥資格認定，並獲FDA臨牀批件。

相較於HER2 ADC，某種程度上來說，CLDN18.2是一個更讓人垂涎的靶點。目前，全球仍未有CLDN18.2 ADC產品上市，但該靶點在胃癌、乳腺癌、結腸癌等適應證上呈現高表達現象，尤其如果狙擊了胃癌這樣的大適應證，成爲同領域中的FIC，就可以將夢想冶煉成極大的光榮。

石藥較早布局了CLDN18.2 ADC，其產品SYSA1801於2019年6月獲國家藥監局批准臨牀。不過，該產品近期披露的還是I期臨牀數據，具體情況，還得看後續發展。

中生也同樣布局了HER2和CLDN18.2兩熱門靶點的 ADC產品，但獲批臨牀的時間較前面兩者更晚。其HER2 ADC產品TQB2102在去年12月獲得臨牀試驗通知書，而自研CLDN18.2 ADC產品TQB2103 臨牀試驗申請獲國家藥監局受理的時間在今年2月，這與中生的發展策略相關，而據E藥經理人觀察，中生在ADC上發展的重點，似乎更多放在了雙抗ADC上。

大公司進擊“Faster-follow”

幾年前，“ADC會不會重蹈PD-1同質化覆轍？”這一問題就已經被業界多番討論。

宏觀層面來講，不同的靶點、不同的結構、不同的作用機制成爲了ADC藥物絕對的差異化，但是從細節層面來講，ADC產品不同的抗體、連接方式、細胞毒物甚至不一樣的組合方式都可能產生差異化的表現。“以HER2靶點爲例，有的產品對乳腺癌效果好，有的則在胃癌上，或者在尿路上皮癌上優勢明顯，不同產品很容易做出差異化，很難在市場上找到完全同質化的競爭。”一位業內人士曾對E藥經理人表示。

在靶點角度，除了上述CLDN18.2、HER2 ADC，恆瑞的ADC臨牀管线差異化布局了CD79b ADC、TROP2 ADC以及HER3 ADC；石藥則是國內Nectin-4 ADC臨牀進展最快的大藥企；中國生物制藥則是選擇“劍走偏鋒”式做靶向HER2的雙抗ADC。

事實上，在靶點上其實找不出國內大公司們的差異化到底有多突出，但是將目光放到更細節的層面，甚至是商業化策略也成爲了衡量競爭力的“尺度”。 例如恆瑞追求Faster-follow，以數量取勝；石藥追求平台差異；中國生物制藥則是在衆多大藥企的夾縫中尋找差異化。

俗話講“天下武功唯快不破。”恆瑞目前是國內臨牀階段ADC藥物靶點最豐富的公司，有針對7個不同靶點的ADC臨牀管线在研。從策略上來講，恆瑞的策略更像是“Faster-follow”。

以CD79b爲例，全球唯一獲批上市的CD79b ADC是羅氏的維泊妥珠單抗，用於治療B細胞淋巴瘤患者，恆瑞的SHR-A1912，以維泊妥珠單抗爲對標，目前進入了I期臨牀，有分析指出，全球進入臨牀階段的CD79b ADC也只是個位數。此外，在c-MET ADC領域，全球範圍內也沒有獲批藥物，國內更是鳳毛麟角，恆瑞的SHR-A1403目前已經進入臨牀I期。

石藥的ADC平台由美國子公司德豐开發，採用酶法定點偶聯的技術，最大的特點是穩定均一DAR值的ADC。憑借高效的ADC技術平台，其自主研發的HER2 ADC已开始治療末线乳腺癌的關鍵性臨牀，CLDN18.2 ADC也處於全球第一梯隊。在一衆大藥企中比較明顯的差異是，石藥的Nectin-4 ADC SYS6002進展更爲前列，目前正在進行I期臨牀研究，處於同類研發中較快企業。全球來講，Nectin-4 ADC僅有來自安斯泰來的Padcev獲批用於治療尿路上皮癌，國內處在石藥、科倫、邁威生物、百奧泰“四強爭霸”的環境中。

其實石藥最大的差異性在於商業化策略，包括上述提到的CLDN18.2 ADC和Nectin-4 ADC，石藥集團均爲其找好了出海的“歸處”。去年石藥以超10億美元的總額將CLDN18.2 ADC授權給Elevation Oncology後，今年又將Nectin-4 ADC授權給Corbus Pharmaceuticals，進展最快的ADC管线相繼通過License-out方式出海，石藥的出海策略顯而易見，這對於需要高投入、長周期的創新藥研發來說不失爲明智之舉。

中國生物制藥在HER2、CLDN18.2 ADC在大公司裏顯然已經稍遜一籌，但中國生物制藥的策略“劍走偏鋒”式押注到了靶向HER2的雙抗ADC。去年12月，中國生物制藥發布公告，其雙抗ADC TQB2102已經獲批臨牀，這是一種靶向 HER2 兩個非重疊表位ECD2及ECD4的ADC藥物。

據悉，HER2雙抗ADC與單抗及單抗ADC相比，對腫瘤細胞具有更強的結合、內化效率和殺傷作用，對HER2中低表達的腫瘤具有優勢；同時雙表位的特異性和ADC的作用機制能夠有效解決單抗及單抗的耐藥性。

中國生物制藥的TQB2102在國內是爲數不多進入臨牀研究的HER2雙抗ADC。

總結來看，對於biotech來說，ADC的競爭還可以僅僅覆蓋作用機制、結構等技術層面，不用花費更多心思在商業化上，但是對於大藥企來說，從藥物本身的機制、結構到立項，再到臨牀試驗設計、CMC工藝，甚至到後期商業化策略都是一道道需要攻克的難關，大藥企們的差異化布局也在其中體現，如何通過細節策略保持競爭優勢是大藥企們長期的課題作業。

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