近日，據CDE官網顯示，信達生物的KRAS G12C抑制劑GFH925片擬納入突破性治療品種，用於治療至少接受過兩種系統性治療的KRAS G12C突變型晚期結直腸癌患者。2021年9月，信達生物與勁方醫藥達成合作，以總額3.12億美元的金額獲得了GFH925的大中華區權益和全球權益的選擇權。去年12月，GFH925被CDE納入突破性治療品種，用於治療至少接受過一種系統性治療的KRAS G12C突變型的晚期NSCLC患者。在I期臨牀研究中，初步數據顯示，在標准治療不耐受的KRAS G12C突變晚期實體瘤患者中，NSCLC分組的61例患者中，客觀緩解率（ORR）爲50.9%，疾病控制率（DCR）爲92.7%；結直腸癌組（N=5）和胰腺癌組（N=1）則分別有3例和1例患者緩解。

國內KRAS抑制劑研發格局

聚焦國內市場，目前已有十余款KRAS抑制劑正在开發中，除了信達的GFH925外，還有益方生物的D-1553、加科思的JAB-21822、貝達的BPI-421286、勤浩醫藥的GH35等。

益方生物的D-1553是一款新型、高效KRAS G12C抑制劑，其通過共價結合，不可逆地抑制KRAS G12C，使之處於無活性的GDP結合狀態。在臨牀前研究中，D-1553顯示出強大的腫瘤生長抑制作用。

在一項單臂、多中心I/II期臨牀試驗中，結果顯示，在74例可評估療效的KRAS G12C突變的NSCLC患者中，30例患者爲部分緩解（PR），38例爲疾病穩定（SD），確認的ORR爲40.5%（95% Cl: 29.3–52.6），DCR爲91.9%（95% Cl: 83.2–97.0）。在接受RP2D（600 mg BID）劑量的62例可評估患者中也觀察到了類似的療效，ORR和DCR分別爲38.7%和90.3%。此外，D-1553還展現了治療NSCLC腦轉移患者的潛力，結果顯示，在6例基线穩定的腦轉移患者中，ORR和DCR分別爲17%和100%。

加科思的JAB-21822是一種強效的、不可逆KRAS G12C抑制劑，其通過共價結合於KRAS G12C的12位突變的半胱氨酸殘基上，使KRAS G12C鎖定在非活化狀態，從而阻斷KRAS依賴的信號轉導。在2022年ASCO大會上，加科思公布的I期臨牀數據顯示，在32例療效可評估的KRAS G12C突變的NSCLC患者中，ORR爲56.3%（18/32），DCR爲90.6%（29/32）。在400mg/d及800mg/d的劑量組中，ORR爲66.7%（8/12），DCR爲100%（12/12）。在KRAS G12C突變的實體瘤患者中，JAB-21822有良好的耐受性，並且具有顯著有效性。

可以看到，國內藥企對於KRAS抑制劑的开發跟進較爲迅速，同時競爭也較爲激烈，那么對於後續想要彎道超車的藥企來說，還有哪些突圍方向呢？

本土藥企加速競逐KRAS

信達生物：IBI351

信達生物在2022年中國臨牀腫瘤學會（CSCO）年會上公布IBI351單藥治療實體瘤的臨牀1期數據。截至2022年7月29日，本研究共入組67例既往經過標准治療失敗或不耐受的晚期惡性腫瘤受試者，其中61例非小細胞肺癌，5例腸癌，1例胰腺癌。近50%的受試者既往接受過2线及以上治療，肺癌患者中37.7%基线存在腦轉移。

IBI351單藥在既往標准治療失敗或不耐受的攜帶KRASG12C 突變的晚期肺癌、結直腸癌及胰腺癌患者中展示出良好的安全性耐受性及令人鼓舞的療效信號。研究結果顯示：在55例NSCLC療效可評估人群中，客觀緩解率（ORR）爲50.9%，疾病控制率（DCR）爲92.7%。絕大部分緩解患者仍在持續治療中。低劑量組即顯示持續腫瘤緩解，最長治療持續時間已達8.9個月（450mg QD劑量組），且仍在持續治療中。中位緩解持續時間和中位無進展生存時間均未達到。600mg BID劑量組 (RP2D推薦劑量) 呈現更優的療效，在21例可評估受試者中，客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分別爲61.9%(13/21)和100%。

勁方醫藥：GFH925

同樣在2022CSCO年會上，勁方醫藥公布GFH925（IBI351）單藥治療實體瘤的1a期臨牀研究的最新數據。研究結果顯示：在55例NSCLC療效可評估人群中，ORR爲50.9%，DCR爲92.7%。絕大部分緩解患者仍在持續治療中。低劑量組即顯示持續腫瘤緩解，最長治療持續時間已達8.9個月（450mg QD劑量組），且仍在持續治療中。中位緩解持續時間和中位無進展生存時間均未達到；600mg BID劑量組 (RP2D推薦劑量) 呈現更優的療效，在21例可評估受試者中，客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分別爲61.9%(13/21)和100%；共5例晚期結直腸癌受試者接受了治療，其中3例受試者達到部分緩解，客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）爲60%。1例胰腺癌受試者，首次腫瘤評估即達到部分緩解，截止日期前仍在治療中。

查詢Cortellis數據庫，目前已上市的KRAS抑制劑1款、注冊前階段藥物1款，臨牀三期藥物1款、臨牀二期藥物7款、臨牀一期藥物9款、臨牀前45款、藥物發現階段有20款（表2）。雖然歷經40余年，KRAS靶向藥物僅有1款成功上市，但相信隨着全球科研人員持續深入地研究，未來會有越來越多的KRAS靶向藥問世，爲廣大癌症患者帶來希望。

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