提到HIF-PHI類藥物，不假思索的就會想到慢性腎病貧血病，提到國內批准上市的HIF-PHI類藥物，出現腦海的便是羅沙司他。自2018年12月在國內獲批至今，羅沙司他一直是國內HIF-PHI藥物領域的“唯一”，獨領風騷五年。

如今，隨着羅沙司他國內的銷售額不斷攀升，不少藥企看上了HIF-PHI藥物領域的“錢景”，不僅一衆藥企投身HIF-PHI創新藥研發，還有一大批布局羅沙司他的仿制藥企業正在摩拳擦掌。

首仿之爭伊始

近幾日，羅沙司他又小“火”了一把。

5月22日，南京正大天晴制藥以仿制4類提交的羅沙司他膠囊的上市申請獲得CDE承辦受理，成爲國內首個報產的羅沙司他仿制藥。而就前後腳功夫，5月23日，江蘇萬邦生化、江西山香藥業、成都倍特藥業3家企業的產品也火速提交上市申請並獲受理，這是羅沙司他自2018年底上市以來首次有仿制藥申報上市，而且兩天接連4家企業相繼報產，一場“羅沙司他”首仿爭奪战也隨之打響。

圖片來源：CDE 官網

正大天晴制藥是國內最早布局羅沙司他仿制藥的，也是最早开展BE研究的企業。目前，除了已經報產的4家企業，根據公开數據，國內還有十幾家企業开展羅沙司他BE研究，包括齊魯制藥、濟川藥業等已完成相關試驗，後續還會有更多企業報產。

據CDE專利登記平台，羅沙司他化合物專利、組合物專利和醫藥用途專利到期時間均爲2024年6月4日，因此，未來一兩年時間，羅沙司他仿制藥賽道勢必會上演一場激烈的競速賽。

“矛盾”的羅沙司他

羅沙司他由阿斯利康和琺博進合作研發，是全球首個开發的小分子低氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI）類治療腎性貧血的藥物。

羅沙司他爲小分子低氧誘導因子-脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI）類藥物。低氧誘導因子（HIF）不僅能使紅細胞生成素表達增加，也能使紅細胞生成素受體以及促進鐵吸收和循環的蛋白表達增加。羅沙司他通過模擬脯氨酰羥化酶（PH）的底物之一酮戊二酸，來抑制PH酶，影響PH酶在維持HIF生成和降解速率平衡方面的作用，從而達到糾正貧血的目的。

2018年12月，羅沙司他全球範圍內率先在中國獲批上市，商品名爲愛瑞卓；，是第一款外資藥企研發並在中國完成全球首發的HIF-PHI創新藥物，上市就備受矚目。

2019年8月，用於非透析依賴性CKD患者的貧血治療的適應症獲得NMPA批准；2019年11月，羅沙司他通過國家醫保談判納入醫保；2021年又通過醫保降價談判降，價格降了近一半；2022年羅沙司他作爲國談藥品列入“雙通道”藥品管理。

可以說羅沙司他在中國一路陽光坦途，銷售業績也是節節高升。根據琺博進和阿斯利康相關財報，經歷醫保降價談判，羅沙司他2021年全年爲營收13.17億元，同比增長約12%，銷量增長超80%；2022年銷量穩步增長，淨銷售額爲約14.6億元，成爲了銷量逼近15億元的大單品。

阿斯利康和琺博進將持續深耕中國市場。2023年5月18日，琺博進宣布，羅沙司他在中國進行的又一項III期臨牀研究取得了積極的關鍵數據，該研究評估了對於正在接受化療的非髓系惡性腫瘤受試者，使用羅沙司他治療貧血的有效性和安全性。

除了中國之外，羅沙司他的版圖拓展到了日本、智利、歐盟等國家地區，其中日本是在2019年獲批上市，歐盟地區是2021年獲批。

據悉，安斯泰來和琺博進共同負責羅沙司他在日本、歐洲、土耳其、俄羅斯、獨聯體、中東和南非等國家的开發和商業化。而阿斯利康和琺博進則共同負責在美國、中國、美洲其他市場、澳大利亞/新西蘭和東南亞地區的开發和商業化。

然而，在全球多個國家和地區一路順風順水的羅沙司他，到目前爲止始終無法叩开FDA的大門，美國市場也成了羅沙司他愛而不得的“痛點”。

羅沙司他闖關FDA最大的阻礙便是安全性問題。2021年8月11日，琺博進宣布收到了來自FDA關於羅沙司他關於慢性腎髒病的NDA的完整回復函，FDA在信中明確表示，目前暫時不會批准羅沙司他的上市申請，並要求琺博進在再次提交上市申請之前進行額外的臨牀研究。

羅沙司他的美國上市之路道阻且長，何時能登錄美國市場，或許時間會給出答案。

HIF-PHI藥物研發進展

HIF-PHI是一種新型治療腎性貧血的小分子口服藥物，通過抑制HIF脯氨酰羥化酶，穩定體內HIF水平，進而調控HIF信號通路下遊靶基因的轉錄及表達。HIF‐PHI 通過促進機體內源性生理濃度的EPO生成及受體表達，促進與鐵代謝相關蛋白的表達，同時降低鐵調素水平，綜合調控機體促進紅細胞的生成。

HIF‐PHI藥物作用機制，圖片來源：藥時代

慢性腎病是人類健康的“沉默殺手。”我國慢性腎病患者約1.2億，50%以上患者合並貧血，透析患者貧血患病率高達95%。研究發現，過去二三十年，治療腎性貧血的主要藥物是促紅細胞生成制劑（ESAs）和鐵劑，但具有一定的局限性：一方面大劑量ESA治療可增加腫瘤、心血管事件和腦血管事件的風險，故臨牀在盡量減少ESA劑量的同時，予鐵劑糾正缺鐵；另一方面，對於功能性鐵缺乏的患者，其儲存鐵處於相對較高水平，過度鐵劑治療使患者更易發生感染、過敏和鐵過載等風險，間接增加死亡風險。

相比傳統腎性貧血治療藥物，HIF-PHI更有效，且僅需口服給藥，患者依從性高，藥物一經上市，備受患者青睞。

在全球市場，目前共有六款HIF‐PHI藥物獲批上市，除了羅沙司他，還有Akebia Therapeutics 的伐達度司他、Japan Tobacco/信立泰的恩那司他和拜爾的莫立司他在日本獲批上市、GSK的達普司他在美國和日本兩地上市、康哲藥業的德度司他在印度獲批上市。

全球已上市HIF-PHI藥物，圖片來源：安信證券研究中心

縱觀全球HIF-PHI藥物市場，日本是獲批上市最多的國家。但是和羅沙司他一樣，由於安全性問題，Akebia Therapeutics 的伐達度司他雖然已經在日本上市，其在美國的上市申請也遭到FDA拒絕，成爲了第二款被FDA拒之門外的HIF-PHI藥物，可見，FDA監管層對於HIF-PHI藥物安全性的重視。

雖然HIF-PHI藥物闖關FDA接連失敗，2023年2月1日，隨着GSK的達普司他在美國獲批上市，用於至少接受4個月透析的成人慢性腎病（CKD）貧血（紅細胞數量減少）患者的治療，成爲FDA批准的首個在美國獲批上市的首個HIF-PHI類藥物，至此，HIF-PHI藥物的FDA困局破解。

回歸國內市場，目前已在國內上市的HIF-PHI 藥物僅有阿斯利康/琺博進的羅沙司他，獨佔鰲頭。

在研藥物中，信立泰的恩那司他，目前處於上市申請階段；康哲藥業的德度司他處於III期臨牀試驗階段，三生制藥的HIF-117處於II期臨牀試驗階段，恆瑞醫藥DDO-3055、東陽光藥業HEC-53856 均處於I期臨牀階段。

國內HIF-PHI 藥物在研情況，圖片來源：安信證券研究中心

值得一提的是，進度最快的爲信立泰的恩那司他2020年9月已在日本上市，2019年12月，信立泰從日本煙草公司（JT）引進了恩那司他，並以2250萬美元首付款+最高 6500 萬美元研發注冊裏程碑付款+銷售裏程碑款和一定比例的銷售分成獲得了該藥在中國市場腎性貧血領域的獨家技術开發、生產、市場銷售及商業化權益，2022年1月，信立泰提交了腎性貧血新藥恩那司他片的上市申請並獲CDE受理，目前還在申報上市階段，有望成爲羅沙司他之後第二款上市的HIF-PHI 藥物。

結 語

總之，當前HIF-PHI 藥物領域不管是上市藥品還是在研產品，賽道尚不擁擠，但是不斷攀升的銷售額以及廣闊的市場前景使得各家藥企紛紛布局HIF-PHI 創新藥研發，如今隨着羅沙司他仿制藥的競相報產，战火從創新藥賽道燒到了仿制藥賽道，競爭將愈演愈烈。

參考資料：

[1]《正大天晴首家報產這個“國內唯一藥物”，去年賣出15億元》藥春秋，2022年5月22日

[2]《FDA 首次批准 HIF-PHI 類藥物上市，國內多款在研藥物开發加速》安信證券，2023年2月5日

來源：藥智頭條 ，作者米朵

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