“與之前用藥物直接殺死腫瘤不同，惠和要做的是把免疫細胞調理好，讓免疫細胞來幫我們治療腫瘤。”惠和生物創始人朱化星博士說。

2015年，當生物醫藥企業朝着仿制藥蜂擁而上時，剛創建的惠和生物卻以一種默默無聞的謙虛姿態進行着概念驗證工作，試圖改變腫瘤治療的根本邏輯，進行生物學上的創新。

如今7年已過，惠和生物從一個只有4名研發人員的團隊成長爲初具規模的科技型中小企業。當年“調理細胞”的想法也被更加聚焦的新理念“打造抗體藥版本的細胞治療產品”所替代。

目前，惠和生物研發的第一款針對B細胞相關腫瘤的1類創新藥CC312（靶向CD19/CD3/CD28）已獲FDA和NMPA批准，正在开展臨牀I期研究。CC312是全球首個靶向CD19的“雙信號激活”T細胞銜接器類三抗藥物，同時也是繼跨國藥企賽諾菲、再生元基於該機制的藥物後，全球第三、國內第一進入臨牀研究的創新藥。

在近日完成近億元A+輪融資後，這家專注於开發新型腫瘤免疫治療大分子藥的企業已經准備就緒，正計劃向下一個階段性目標進發。

01

另闢蹊徑，在生物學層面創新

我國著名創新專家郎加明曾在《創新的奧祕》中指出，對於創新來說，方法就是新的世界，最重要的不是知識，而是思路。

惠和生物的創新正是一種思路上的創新。

“2015年前後，兩款藥的出現讓人們看到了腫瘤治療的希望，一款是PD-1，另一款是CAR-T。”惠和生物創始人告訴張通社，在這兩種免疫療法被开發出來以前，絕大多數治療腫瘤的藥物只能有限延長患者的生存期。

與此前專注殺傷腫瘤的療法不同，PD-1、CAR-T本身都不會殺滅癌細胞，而是通過一定的方法激活人體自身的免疫細胞，進而利用免疫細胞消滅癌細胞。

這兩種新藥的問世給了惠和生物开發有效治療腫瘤藥物的信心，促使研發團隊繼續沿着“用免疫細胞治療腫瘤”的思路進行探索。

在那個時間點，惠和生物正式注冊成立，引入了“雙信號激活免疫細胞”這一理念。公司的英文名爲“CytoCares”，含有“調理、照護細胞”之意，“我不需要對腫瘤做什么，只需要把人體內的‘警察’調養好，讓它們把腫瘤清除掉。”

從2015年到2019年，惠和生物研發團隊驗證了自己想法的正確性，並初步搭建起免疫細胞藥物开發平台——T細胞TriTETM平台，在此平台上研發出了藥物CC312的PCC分子。

“2019年的局面是，你看到的任何一款新藥都有幾十家公司在fast follow，仿制藥賽道基本上已經沒有什么機會了，這個時候再不做出一些創新產品就來不及了。”

02

不走尋常路，搭建優勢互補的管理團隊

2019年，在CC312即將進入臨牀前研究的關鍵當口，公司創始人朱博士邀請陳麗博士加盟惠和生物，擔任CTO一職。

陳麗博士具備20年新藥研發經驗，曾就職於長江生命科技(HK)、康達醫藥(HK)、興盟生物(TW)等多家新藥企業。

“朱博士的思維很活躍，而且不愛走尋常路，我很欣賞他做的事情，大家一拍即合。”陳麗博士直言，她此前在多家公司參與過藥物研發的各個環節，涉及藥物發現、CMC、早期臨牀研究和臨牀試驗工作。“這種跨領域的經歷對研發有非常大的幫助，我不是爲了研發而研發，往往會通過用戶端考慮在研藥物。”

陳麗博士加入之初，惠和生物只有4名研發人員，後來在推進CC312項目的過程中，一些剛剛畢業的學生加入進來，“當時壓力很大，因爲需要把CC312迅速推到臨牀階段。”

當年，生物醫藥行業的募資環境較好，剛剛起步、融資金額不大的公司一般處於非常不利的競爭地位。再加上惠和生物不像市面上大多數公司一樣去追捧熱門靶點，而是嘗試做生物學層面的革新，研發過程中的很多環節都沒有既定套路可以遵循。

不過，陳麗博士依然樂觀，“研發團隊中的大部分成員雖然經驗不足，但很聰明、有激情和衝勁。那個時機搶到人才不容易，現有的成員都是一點點精挑細選招進來的。”

在她的帶領下，惠和生物完成了CC312的臨牀前研究。在各種動物模型測試中，CC312展示出了強大的抑制腫瘤活性的效果；在腫瘤模型測試中，這款藥物可以做到完全清除腫瘤。除了繼續完善T細胞TriTETM平台，开發針對實體瘤的管线產品外，研發團隊還搭建了NK細胞CCNKTM平台和巨噬細胞CCMTM平台。

由於三種免疫細胞——T細胞、NK細胞和巨噬細胞特點各異，三大平台針對的適應症類型也各不相同。TriTETM平台的首研管线CC312用於治療B細胞相關腫瘤，後續研發管线側重於各種實體瘤；CCNKTM平台平台和CCMTM平台則分別針對血液瘤和實體瘤，兩平台的多條管线已鎖定PCC分子，並建立了完整的知識產權布局。

2021年，曾立博士加入惠和生物擔任COO，這位投資、運營經驗豐富的管理團隊成員之一曾就職於復星、譜潤、吉凱基因等專業投資機構和生物醫藥企業。現在，他負責公司的品牌、運營體系和團隊建設，對外商務合作以及財務和融資管理等工作。

今年，另一位生物醫藥行業老兵黃應峰先生也加盟惠和生物，接過CEO一職。“公司走到今天，需要一個擁有廣闊人脈資源的管理者把它推向資本市場，讓惠和再前進一步。”公司董事會表示。

黃應峰加入公司前曾在復旦張江、寶船生物工作多年，如今卻從200多人的團隊跳到了20多人的團隊。他告訴張通社，“我最重要的出發點是成功的機遇。”

對黃應峰而言，其職業生涯的底層邏輯是希望通過個人奮鬥與團隊協作把一款創新藥推上市，最終能把公司推上市。“惠和研發藥物的思路新穎，打造的平台技術含量高，這種創新是一種顛覆性創新，有很大成功的可能性。”

03

顛覆性創新，打造抗體藥版本的細胞治療產品

近幾年，腫瘤免疫治療持續火熱，各類藥物層出不窮。在激烈的競爭中，惠和生物如何取得自己的立足之地？

黃應峰稱，通過驗證，惠和生物的三大技術創新平台以及已有管线證明了其在藥效和安全性方面能夠類似、甚至優於細胞治療，藥物的副作也可得到有效控制。在此基礎上，產品CC312的價格、可及性，以及給藥方式也會發生顛覆性的改進。

在作用機制層面，陳麗博士介紹道，CC312屬於T細胞銜接器類抗體。與很多藥企的藥物機制不同，CC312採用雙信號激活T細胞。“我們除了通過靶點CD3給免疫細胞一個主要激活信號外，還通過靶點CD28給一個共激活信號，這樣CC312激活T細胞的能力更強，誘導它增殖的能力也更強。”

在T細胞被激活後，CC312用“一只手”抓腫瘤細胞，“另一只手”抓T細胞，把兩者拉在一定的範圍內，從而讓T細胞釋放穿孔素-顆粒酶及細胞因子對腫瘤細胞進行殺傷。另外，T細胞在經過藥物處理後，相當大的比重會分化爲記憶型T細胞，在防止腫瘤復發，延長無疾病進展生存期方面具有巨大潛力。

目前，在全球範圍內，賽諾菲和再生元也在用相同的理念做多特異性抗體，“但在國內，最早做這塊的是我們，這個想法的創新性非常強。”陳麗博士解釋道，CD28曾經是一個高危靶點，CD28單抗當初也面臨开發失敗的慘淡局面。“惠和生物的研發團隊在仔細研究其失敗原因後，對整合CD28抗體結構域於三抗的設計中進行了各種探索，才开發出一款有技術含量的產品。”

研發過程並非一帆風順，團隊曾在質量研究、生產工藝方面遇到了極大的困難。“CC312的用量非常低，所以制劑產品的濃度也很低，對很多質量分析來講，它都沒有達到檢測靈敏度。”爲了生產出藥品，陳麗博士帶隊做了大量突破，這些突破現在成爲了惠和生物整個技術平台的護城河。

在給藥方式上，不同於CAR-T需要從病人體內抽取免疫細胞進行體外培養、CAR轉導、細胞擴增等一系列過程才能回輸給病人，CC312採用與一般抗體藥類似的給藥方式，直接以靜脈輸注把一定劑量的藥物打入人體內。

值得關注的是，“抗體藥版本的細胞治療產品”CC312的價格遠遠低於細胞治療藥物CAR-T的價格。“CAR-T療法一年花費近百萬，而我們產品上市後價格應該在幾千元左右，與細胞治療的高昂成本相比，我們的產品將來在市場的支付端不是問題，”黃應峰指出，CAR-T需要定制化治療，每個病人都有自己專屬的治療方案；而抗體類藥物能夠實現批量生產，商業化潛力更大。

按照計劃，CC312將用三年時間完成臨牀試驗，進入報批階段。

關於惠和生物三大技術平台未來的走向，陳麗博士告訴張通社，平台間可以相互配合，利用不同種類免疫細胞的優勢打造一些組合產品，“現在大家都有一個共識，腫瘤的治療絕對不是某個單一藥物能夠解決的，組合產品將會是今後治療腫瘤的主要策略”。

04

和巨頭PK，做輕資產、小而美的企業

作爲一個不到30人的創業團隊，惠和生物面對的競爭對手是兩個藥企巨頭賽諾菲和再生元。如何跟巨頭PK，早日助推產品上市是公司面臨的一大難題。

“與巨頭相比，惠和一方面起跑比較早，整個管线的推進速度和它們不相上下；另外一方面，平台建設的成熟度較高，IP保護更加完善。”他特別強調道，“爲什么說一些突破性技術總在小的biotech公司產生，因爲我們只做這個，因爲專注，所以專業。”

在公司建設上，黃應峰有自己的設想，“對於biotech公司，拘泥於开發新靶點沒有太大意義。我們要把自己的邊界搞清楚，公司是做轉化的，不是做機制研究的”。

只有搞清楚邊界所在，企業的交付性才能得到保障。“一家企業必須有時間概念，所有創新產品的开發既要注重創新和差異化價值，又要注重开發周期和時間進度，否則當項目遲遲沒有進展時，內部員工和外部投資人都會對你失去興趣。”

此外，“有所爲，有所不爲”也是惠和生物發展秉持的原則之一。“張江生物醫藥的產業生態非常完善，衆多CRO、CDMO企業可以幫公司提供研究、生產服務。惠和只需要把研發創新做到極致。”

在未來三年內，除CC312這款產品完成關鍵臨牀外，惠和生物計劃T細胞TriTETM平台和NK細胞CCNKTM平台各自實現一個項目進入臨牀Ⅱ期；在未來五年內，三大平台將都有管线走到臨牀試驗階段。

在上市節點前，黃應峰希望公司能維持在50—60人的團隊規模。“biotech公司要做性價比最高的事情，惠和未來一定要做一家輕資產、小而美的企業。”

縱觀整個行業，近兩年生物醫藥相關企業投資遇冷，惠和生物也將面臨“如何活下來”的挑战。對此，黃應峰坦言，“‘活下來’只是一個結果，深層次的邏輯是‘你靠什么活下來’”。

憑借在行業中多年的經驗，他認爲真正有競爭力的biotech公司是不可能被市場拋棄的，“我們無法左右行業政策，無法改變資本環境，惠和能做的是在獨立判斷的基礎上做出一款真正有用的創新藥，能夠達到這一點，我們就沒理由再去悲觀。”

本文作者可以追加內容哦 !