即使走在行業前列，Sarepta也不得不經受拷問，“錢途”在哪兒？

“80後”美國生物制藥公司Sarepta，用43年的發展史，書寫了一個“悲情”故事。

當比Sarepta略長一兩歲的基因泰克、渤健，與Sarepta同年誕生的安進，比Sarepta還要小幾歲的新基、健贊、再生元，在各自領域或誕生百億美元超級重磅炸彈或市值接近千億美元時，回溯Sarepta的發展歷程，既要爲它堅守43年的執着點贊，也要爲罕見病與商業回報的“對衝”鳴鐘。

新藥獲批帶來的股價持續下跌背後

近日，Sarepta與羅氏聯合开發的治療DMD（杜氏肌營養不良）基因療法SRP-9001獲FDA加速批准，定價三百多萬美元一人。這款基因療法於2018年10月完成I期臨牀試驗，5年後獲得FDA批准。

本應是“彈冠相慶”的時刻，二級市場投資者卻不买账。SRP-9001獲批上市後，Sarepta股價連續4日下跌，股價跌幅超15%。

DMD是一種致命的罕見X連鎖退行性神經肌肉疾病，也是最常見的致死性遺傳疾病之一，其發病機理是由於患者體內編碼抗肌萎縮蛋白(dystrophin)的基因發生變異，導致抗肌萎縮蛋白的缺失或功能缺陷，Sarepta的SRP-9001則是全球首個用於治療DMD 4-5歲患者的一次性基因療法。

Sarepta是DMD藥物領域的“行家裏手”，除SRP-9001外，它另外3款產品都是在DMD領域，分別是2016年9月獲FDA批准的Exondys 51（Eteplirsen），該產品爲全球首個獲批治療杜氏肌營養不良症（DMD）的藥物；2019年12月獲批的VYONDYS 53（Golodirsen）注射液；2021年2月獲批上市的AMONDYS 45（Casimersen），這是FDA批准的針對此類基因突變患者的治療藥物。

值得一提的是，在2016年Sarepta的首款DMD藥物獲批時，曾引發業內廣泛關注，Sarepta股價從而暴漲。

此次的差別對待，原因可能很復雜，但與市場對Sarepta公司商業回報的質疑不無關系。歸根結底，Sarepta的“錢景”實際上是堪憂的。

從Sarepta的營收結構來看，雖然已上市的三款產品收入9億美元，但它的研發費用總額也高達8.77億美元，銷售成本達1.4億美元，銷售、一般及管理費用總額高達4.51億美元。其中，銷售成本中“與銷售產品相關的庫存成本”爲0.96億美元，研發費用中的“制造成本”高達4.46億美元，與供應商籤訂的基因治療制造和供應協議相關的制造費用去年就增加了6110萬美元。

不過，這也是全球CGT領域的“通病”，有公开數據顯示，生產制造成本約佔到CGT研發投入總費用的三分之一以上。如何優化CGT產品生產成本、提高CGT的病毒載體制備周期是整個行業都在努力的方向。

再看Sarepta的研發之路，核酸藥物、基因療法的研發風險，與罕見病市場規模前景對應的高昂研發投入都是Sarepta“錢景”的攔路虎。

該公司創立之初就專注於罕見病藥物研發，尤其是杜氏肌營養不良症，首款藥物反義寡核苷酸（ASO）療法Exondys 51上市前，FDA已經三十多年沒有批准過相關適應證的藥物。但Exondys 51上市前夕，該公司首席科學官Arthur Krieg卻突然離職，行業猜測是因爲Arthur Krieg認爲該藥物臨牀試驗樣本不足，CEO Chris Garabedian卻着急“變現”，兩位高管嚴重分歧的直接結果就是拉長了Exondys 51的上市推進周期：2014年計劃上市，2016年才成功獲批，一直到2022年的年銷售額僅爲5.12億美元。

再到如今驚豔業界的產品SRP-9001，上市之路也歷經坎坷。2021年初，Sarepta發布了一組SRP-9001的研究數據，研究達到了生物學終點但沒有達到功能性終點，與安慰劑對比沒有顯示統計學意義。消息一經公布，Sarepta的股價就跌了超過45%，最高跌幅一度超過60%。

上個月SRP-9001也被FDA專家質疑，因而推遲了對SRP-9001的審批決定，質疑之一就是SRP-9001所使用的替代重點是否能夠證明它的臨牀療效。雖然最後有驚無險的獲得了FDA批准，但資本市場顯然在用腳投票。

不過，技術對衝商業價值，科學價值與商業價值之間的矛盾其實長期存在於制藥行業中，畢竟制藥公司所鏈接的是創新藥所需要的高額研發投入和患者的臨牀需求，而罕見病等特徵突出的疾病仍然需要制藥企業的關注，那此時就需要一個科學價值與商業回報的平衡。

Sarepta們的出路在哪？

罕見病的治療之路漫長且昂貴，Sarepta們的故事有喜有悲。

一款罕見病用藥上市時，大家往往最關注的都是價格問題，“天價”似乎成了罕見病藥物的專屬形容詞。DMD基因療法的出現，可以爲那些摧毀生命、縮短未來的罕見疾病設計精確的基因藥物，但由於一款罕見藥的價格動輒百萬美元，也讓很多患者望而卻步。

由於罕見病市場規模相較於腫瘤、自免等領域來說規模較小，對於Sarepta們來說，它們的未來在哪？對於手握拳頭療法的明星企業來說，有一條最直接的路徑——“賣身”，Sarepta就曾傳言被賽諾菲收購。

放眼罕見病領域，尤其是頭部的“明星企業”一直都是MNC並購的熱門標的。在一份《2023年十大生物醫藥潛在並購標的》的罕見病名單中，Sarepta的大名赫然在列。

被收購並不是一件新鮮事，諸如2011年賽諾菲以201億美元收購健贊、2018年武田並購夏爾、阿斯利康收購亞力兄制藥……由於罕見病存在巨大的未被滿足的臨牀需求，諸如Sarepta手握拳頭療法的明星企業來說，更容易被手握重金的MNC們關注到。通俗點說，有點罕見病公司“出力”，MNC“出錢”的意思。

據弗若斯特沙利文資料顯示，全球罕見病市場規模預期將由2020年的1351億美元增至2030年的3833億美元，期內復合年增長率爲11.0%。從行業數據來看，隨着罕見病藥物不斷實現巨大的商業價值，罕見病領域的交易愈發活躍，交易數量與交易額都呈現出快速增長的態勢。

但可以肯定的是，罕見病藥物研發正在被更多人看見，眼前浮現這樣一幕，在2021年的國家醫保談判中，治療嵴髓性肌萎縮症的天價罕見病藥諾西那生鈉大幅降價成功進入醫保，渤健的諾西那生鈉單針價格由談判前的69.97萬元降至談判後的3.3萬元，醫保局工作人員的一句“每一個小群體都不應該被放棄”振聾發聵。

對於患者及家屬來說，基因療法的出現，讓他們的生命有了延續的可能。但很顯然，基因療法因全球普遍存在的支付困境，它的“春天”尚沒有到來。

從1972年，美國著名生物學家Friedmann和Roblin在Science上提出基因治療的概念，到1980年Sarepta成立，Sarepta有過歡呼雀躍，也曾在低谷徘徊，股價曾一度達到181.83億美元/股，跌倒今天的不足120美元/股。作爲基因療法領域的“老大哥”，這似乎並不是我們想要看到的畫面。

更引人深思的是，一款罕見病前期研發投入高、風險大，倘若推入市場不能大規模商業化，可能會面臨更高的沉默成本。

盡管Sarepta技術上在全球佔據優勢，也是在DMD領域最爲執着的藥物开發者，但它的未來在哪？似乎還不太明朗。

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