最近2周，火爆全球的“減肥神藥”GLP-1藥物頻頻登上熱搜，好壞消息參半，吸睛實力十足。

先說壞消息，

阿斯利康、輝瑞相繼宣布各放棄一款口服GLP-1藥物的臨牀开發，都被認爲是及時止損的舉動。

GLP-1藥物被歐盟藥監部門“警告”的消息被瘋狂轉載，甲狀腺癌風險又被提出，雖然沒有致癌“實錘”，但足以引起藥企和消費者的警惕。

好消息是，

2023年Q1，禮來替西帕肽、諾和諾德司美格魯肽紛紛大賣，前者更是打敗一衆“前輩”，展現出驚人的增長潛力。

禮來三靶點品種（GIPR/GLP-1R/GCGR）Retatrutide發布驚豔的二期臨牀數據，大概可以躋身目前爲止減肥效果數據最好的藥物。

GLP-1藥物賺足眼球的背後，無外乎是利益驅動。

近兩年恰逢行業寒冬，業內普遍缺乏熱門靶點的刺激。GLP-1的出現，不僅滿足了喫貨們“躺着減肥”的愿望，更讓相關藥企過足了“躺賺”的癮，禮來、諾和諾德上演的一幕幕造富神話，無不讓人眼紅。

然而，不斷出現的壞消息也在時刻提醒着市場：“蛋糕”雖美味，但不是誰都能喫到。熟悉卷文化的應該可以預料到，看似熱鬧的市場，最後的贏家可能只在起步早、堅持久、實力強的10%之中，甚至更少。

希望今日的GLP-1，不要像昔日PD-1落得“一地雞毛”。

2022年10月，埃隆·馬斯克發文稱，他一個月內減重9公斤，祕訣是定期禁食和使用Wegovy（諾和諾德旗下司美格魯肽）。

“卷”狀夢回PD-1，开始向三靶點演進

衆所周知，GLP-1受體激動劑（GLP-1RA）最早應用於降糖，是治療2型糖尿病的重要靶點之一。

2005年，首個GLP-1RA藥物艾塞那肽獲得FDA批准，至今GLP-1受體激動劑經過了數次迭代，全球已上市超過10款，正在加速替代胰島素的龐大市場。

全球GLP-1上市產品

而GLP-1與減肥的故事起始於2014年。

2014年，第一代GLP-1減肥藥利拉魯肽誕生，被FDA批准用於減重，來自諾和諾德，需要每天注射。

2021年，第二代GLP-1減肥藥司美格魯肽被批准用於減重——就是馬斯克“帶貨”的那一款，同樣來自諾和諾德，不僅減重效果提升，而且給藥頻次減少，僅需每周一次皮下注射，從而引爆市場。

第三代GLP-1減肥藥尚未上市，機制是試圖借助多靶點超越前人，主要功能是降低食欲和增加熱量消耗，其中的代表藥物是替西帕肽（GLP-1/GIP雙靶點抑制劑），來自禮來。目前，替西帕肽減肥適應症已進入FDA快速通道，很有可能在美國今年獲批。

中山大學附屬醫院翁建平教授團隊的研究發現，GLP-1 受體激動劑可直接作用於脂肪組織、促進脂肪動員和白色脂肪棕色化，從而加快脂肪的“燃燒”利用，達到持續減重的效果。

憑借降糖功效加持，以及減肥能力的“解鎖”，GLP-1類藥物創造的奇跡，震驚了整個制藥業。賽道領頭羊禮來、諾和諾德甚至一超多年行業霸主強生、輝瑞等企業，在二級市場一路高歌猛進，形成雙寡頭格局。

截止6月29日，

禮來市值4354億美元；

諾和諾德市值3515億美元；

同期強生市值4235億美元、輝瑞市值2049億美元。

資本市場的信心來源於火爆的銷售數據。

據最新2023Q1披露數據，

諾和諾德司美格魯肽銷售額42億美元（2型糖尿病+減肥適應症），全年有望突破200億美元（2022年銷售額達109億美元）；

禮來替西帕肽銷售額5.69億美元（僅2型糖尿病適應症），上市放量速度遠超司美格魯肽。當然這是憑借頭對頭試驗優於前者的成績。

禮來替西帕肽（灰色线）商業化速度遠超過一衆已上市藥物。圖源：諾和諾德官網

替西帕肽的潛力堪用“爆炸”來形容，而且目前僅僅只有 2 型糖尿病單獨適應症上市。行業盛傳一個預測：替西帕肽峰值銷售額或可達到520億美元，成爲有史以來最暢銷的藥物。

金錢的召喚，激活了GLP-1類藥物的迭代速度。全球舞台上，在禮來與諾和諾德的身後，跟了一幫等着喝湯的“小弟”。

根據醫藥魔方NextPharma數據庫，目前全球有超過150款GLP-1新藥在研，藥物機制仍處於迭代階段。

此外，更新一代的產品正在研發的路上。禮來GLP-1R/GIPR/GCGR三重激動劑最新二期臨牀數據顯示，經過48周的治療，平均體重下降24%。不少人評價"這是以前從未見過的療效”。甚至稱"減肥手術已經過時了"。

小分子藥也是該賽道的重要參與者，仿佛打开了GLP-1的平行世界。對於需要長期管理的慢病治療，口服藥物無疑具有難以匹敵的依從性優勢，諾和諾德也爲此开發了口服司美格魯肽（Rybelsus）。

禮來緊跟口服賽道。6月，禮來公布了口服GLP-1受體激動劑Orforglipron用於治療肥胖的最新II期數據。在最高劑量用藥36周後，幫助肥胖者平均減重14.7%，這一效果可與司美格魯肽注射劑68周治療效果相媲美。

可見，參賽者正在從長效給藥、更方便的劑型、更優的降糖效果、更高的安全性等多方面聯合發力。

據藥智數據統計，全球GLP-1靶點在研管线有184項，其中單靶點的藥物有97項，雙靶點的有60項，三靶點有21項，多靶點的有6項。

輝瑞、AZ折戟，“黑框警告”擋不住銷量

海外選手展示出的超強實力，卷高了門檻，如今如果療效達不到15%，連GLP-1的基本門檻都不好意思進來。

看清了這一點之後，就可以理解近期阿斯利康、輝瑞的相繼退出事件了。

6月26日，輝瑞宣布終止每日一次口服GLP-1R激動劑Lotiglipon的开發，但是會繼續推進另一款每日兩次口服GLP-1R激動劑Danuglipron的臨牀开發計劃。

這一決定讓原本在小分子GLP-1領域領先的輝瑞掉隊，而且剩下的Danuglipron有效性並沒有特別突出的表現，這在GLP-1卷到飛起的競爭環境中，前景並不樂觀。

輝瑞並不是個例。

今年，阿斯利康已先後宣布放棄兩款GLP-1藥物的臨牀开發，原因無他，均是自認爲卷不過他人。其中

GCGR/GLP-1R雙重激動劑Cotadutide开發終止的原因是其降糖減重效果僅與老藥利拉魯肽相近，競爭力不強；

口服GLP-1R激動劑AZD0186开發終止的原因是“療效和耐受性未能優於目前正在开發或已經上市的其他藥物”。

接連兩個制藥巨頭受挫的消息無疑給火熱的GLP-1賽道澆了一盆冷水，且兩者都是口服藥，這給在做GLP-1單靶點的藥企不小的壓力。

除此之外，還有更大的風險亮起了紅燈。

近日，在藥物警戒風險評估委員會的建議下，歐洲藥品管理局（EMA）發布了GLP-1類藥物的安全信號——具有潛在的甲狀腺癌風險。

比如司美格魯肽，在臨牀前期實驗中，就出現了導致啮齒動物甲狀腺C細胞腫瘤發病率增加的情況，正因如此，FDA在該藥品說明書上打上了“黑框警告”，以提示甲狀腺癌風險。

但從司美格魯肽如今的銷量表現來看，“黑框警告”擋不住想瘦的心。至於甲狀腺癌風險，也需要更多更直接的真實世界研究作爲依據。

國內尚無GLP-1減肥藥獲批，落後者前景堪憂

回到國內來看，龐大的減肥市場下，國內尚無GLP-1減重適應症獲批，一個巨大的藍海市場還沒有真正啓動。

誰能搶先喫到最大的蛋糕？

細看在研產品，據中信證券數據，截至今年4月初，國內處於臨牀階段GLP-1類藥物共有30款，但大部分都是單靶點。

其中，

第一代GLP-1，利拉魯肽國內專利已經過期，仿制門檻最低，正大天晴、翰宇醫藥、通化東寶等20家企業均已提交生物類似藥的上市申請。

其中，華東醫藥全資子公司杭州中美華東進度領先，2型糖尿病患者控制血糖的上市許可申請獲得批准；其減肥適應症的上市申請也於2022年7月獲CDE受理。

第二代GLP-1，諾和諾德司美格魯肽專利將於2026年3月到期，其減重適應症的上市申請已於6月3日獲得國內受理，有望率先獲批。

國內企業，杭州九源基因、麗珠集團、華東醫藥、珠海聯邦制藥等都處於臨牀階段，靜待專利過期。

第三代多靶點GLP-1，國內僅有信達生物從禮來引進的GLP-1R/GCGR雙激動劑進入臨牀III期（信達預計最快今年末提交上市申請）。其他國內管线都處於臨牀早期，包括恆瑞、博瑞生物、東陽光藥、豪森藥業、鴻運華寧等。禮來三靶點激動劑LY3437943於近日在中國獲批臨牀。

GLP-1RA小分子方面，國產布局藥企近10家，包括碩迪生物、信立泰、齊魯銳格等，其中華東醫藥進度最快，自2020年11月進入II期臨牀。6月28日，禮來小分子口服GLP-1受體激動劑Orforglipron在中國獲批臨牀。

需要注意的是，減肥藥兼具消費屬性，拿證只是第一關，先發優勢是塑造品牌認知的關鍵一環。

截至目前，國產GLP-1管线至少有20家還處於臨牀I期，面臨的未來不可謂不殘酷。

據諾和諾德公告，目前國內市場GLP-1受體激動劑處方滲透率低，僅爲2%。衆多企業前赴後繼。

但PD-1的“黃粱一夢”就在眼前。

6月28日，譽衡藥業發布公告稱，公司擬將持有的子公司譽衡生物42.12%股權對外轉讓，轉讓價格僅爲2.4億元，算是徹底清倉式的出局，後者的核心資產就是一款PD-1，市場對於後來者向來殘忍，及時止損出局是一個“壯士斷腕”的無奈卻又必然的選擇。

速度在藥物开發競爭中是至關重要的因素，特別是在兼具消費醫療屬性的GLP-1賽道。對於希望接機翻身的Biotech來說，如何布局後續的商業化路徑？對於不想錯過熱點的大藥企來說，如何在激烈的競爭環境下平衡資源投入？

希望PD-1的現實不會照進GLP-1。

附：主要GLP-1藥物臨牀數據對比

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