不運動也能瘦，馬斯克都在用的減肥神藥是什么來頭？

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創業邦

1年前

不運動也能瘦，馬斯克都在用的減肥神藥是什么來頭？

創業邦（ID：ichuangyebang）原創

作者丨王藝

編輯丨海腰

圖源丨圖蟲創意

“現在好多人都打這個針減肥。每周打一次，一個月4000多塊，跟找一個健身私教的價錢也差不多，還不用真的健身。打這個針的人基本都瘦下來了，效果非常明顯。”

“這個針”就是Wegovy，即諾德諾德的司美格魯肽。馬斯克也曾發推稱，靠打Wegovy瘦下來18斤。

Gila monster，中文通常譯作希拉毒蜥，是國外一些蜥蜴養殖愛好者的終極夢想。希拉毒蜥食量驚人，一次可以喫下自身體重一半重量的食物。

從希拉毒蜥的毒液中提取的Exendin-4，作爲商業化類GLP-1藥物的“起源”，正在幫助人類實現一直以來的夢想：像希拉毒蜥那樣，胡喫海塞且不胖。

馬斯克減肥前後對比圖

GLP-1的起源

1971年，科學家從小腸粘膜中分離出第一種腸促胰島素，他們發現這種激素不僅可以促進胰島素分泌，更是具有葡萄糖依賴性，只有當血糖升高時，才能促進胰島素的分泌。也因此，這種腸促胰島素被命名爲葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽（GIP），人類在進食後從腸道中檢測出胰島素升高的現象也被稱爲腸促胰島素效應。

GIP雖好，但它並不能刺激2型糖尿病患者的胰島素分泌。於是，1985年，科學家從腸道黏膜中分離提取出了第二種腸促胰島素——胰高血糖素樣肽-1（GLP-1），它是一種由胰高血糖素糖原衍生出來的一種肽類激素，主要由腸道和腦幹產生，它也具有葡萄糖依賴性，和GIP一起共同產生腸促胰島素效應。

GLP-1作用於GLP-1R靶點，該靶點分布在胰腺（細胞、細胞）、中樞神經系統、胃腸道及心血管等多個組織中，胰島素細胞中的GLP-1R激活時會刺激胰島素分泌、抑制胰島細胞釋放胰高血糖素、降低餐後血糖，同時還能減緩胃排空，抑制食欲，從而起到降糖、減肥的作用。

GLP-1很快就在臨牀研究中證明了強大的抗糖尿病作用。

然而，由於GLP-1在人體內的半衰期極短，分泌2-3分鐘後就會被二肽基肽酶（DPP4）降解，即使外源性給予GLP-1，也同樣很快會被DPP4降解。於是人們設計了二肽基肽酶抑制劑，它可以降低GLP-1在體內的降解，從而達到降糖作用。

1992年，內分泌學專家John Eng博士從希拉毒蜥（Gila Monster）的毒液中發現了一種新成分，將其命名爲Exendin-4。

Exendin-4跟GLP-1的性質很像，能夠刺激胰島素的分泌，且降解速度比GLP-1慢得多。

1996年，John Eng博士與Amylin公司達成了合作協議，隨後Amylin與禮來（Eli Lilly）達成了共同研發協議，推出了艾塞那肽（Exenatide/ BYETTA），於2005年獲得了FDA批准，成爲了GLP-1類似物的首創新藥（First-in-class），用於2型糖尿病的輔助治療。

隨後，利拉魯肽（Liraglutide）、貝那魯肽（由仁會生物研發）、度拉糖肽（Dulaglutide）、司美格魯肽（Semaglutide）等GLP-1受體激動劑先後面市。

圖源：圖蟲創意

雙子星座

在“神藥”司美格魯肽出現之前，GLP-1領域的主要降糖藥物是利拉魯肽和度拉糖肽。而這兩款藥背後的研發者，是GLP-1領域研發實力最突出的兩大巨頭——諾和諾德和禮來。

利拉魯肽是諾和諾德的科學家們通過將GLP-1與白蛋白結合研發出來的藥物，它成功實現了“抵抗DPP-4降解”，在人體內的半衰期達到了13小時左右，可以每天給藥一次。

盡管利拉魯肽有着諸多優點，但是其每日一次的頻率過於頻繁。

競爭對手禮來看到了這一突破口，於是他們通過將GLP-1類似物偶聯到lgG4-Fc（人免疫球蛋白G4 Fc片段）上，得到了度拉糖肽，實現了每周一次的給藥。度拉糖肽的降糖效果和利拉魯肽不相上下，但是在減重效果上卻不如利拉魯肽，這也是它沒有申請減肥適應症的原因。

在度拉糖肽面世之後，諾和諾德積極迎战。

他們通過引入PEG基團、並在脂肪鏈端引入額外羧基的方式，研發出了司美格魯肽。

司美格魯肽不僅實現了每周一次給藥，其68周降體重的效果更是達到了12.7kg（12.4%），還具有明顯的心血管及腎髒獲益療效。在很長一段時間之內，司美格魯肽被認爲是GLP-1賽道，甚至2型糖尿病和減肥賽道的終極產品。

面對“神藥”司美格魯肽的壓力，禮來开始了大反擊。

2018年之前，常規的GLP-1受體激動劑都是作用於GLP-1R（GLP-1 Receptor，GLP-1受體）這個單一的靶點，能不能在GLP-1R之余，再找到一個靶點和GLP-1R共同發揮作用，讓降糖減肥的作用最大化呢？

最終，利來找到了GIPR靶點（GIP Receptor，簡稱GIPR）。

前文中提到，腸促胰島素主要包含葡萄糖依賴性促胰島素肽（GIP）和胰高血糖素樣肽（GLP-1），這兩種激素都具有葡萄糖依賴性，共同產生腸促胰島素效應。

GLP-1受體激動劑在治療2型糖尿病的領域取得了巨大成功，但是GIP受體激動劑在很長一段時間內卻無人問津。其中原因不僅與GIP受體激動劑會刺激胰高血糖素分泌使得血糖升高有關，更因爲當時的研究認爲，GIPR會直接作用於脂肪組織導致發胖。

但是，當這一受體與GLP-1R聯合發揮作用，奇妙的現象發生了。

禮來的研究發現，當單用GIP受體激動劑時，胰高血糖素對細胞的腸促胰島素作用可以降低血糖；當GIP受體激動劑與GLP－1受體激動劑合用時，可在減輕體重方面產生相加或協同作用。

由此，禮來研發出了替爾泊肽（Tirzepatide），這是一種作用於GLP-1R和GIPR雙靶點的藥物，通過激活GLP-1R和GIPR達到控制血糖、調節體重的目的。

2019年底，禮來對替爾泊肽進行了的SURMOUNT-1三期臨牀試驗。

結果顯示，在2539名受試者中，每周一次給藥5mg的受試者第72周的體重平均降低了15%；每周一次給藥10mg的受試者體重平均降低了19.5%；每周一次給藥15mg的受試者體重平均降低了20.9%，而安慰劑組的受試者體重平均降低了3.1%。

圖片來源：NEJM 《Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity》

幾乎完美的臨牀試驗結果讓禮來趁熱打鐵，又开展了與司美格魯肽的頭對頭臨牀試驗。

結果顯示，替爾泊肽10mg和15mg與司美格魯肽2mg相比，受試者的體重有更明顯的降低。今年四月，禮來又公布了替爾泊肽針對肥胖症的3期臨牀 SURMOUNT-2試驗，結果顯示，15mg高劑量替爾泊肽在72周實現15.7%的減重效果，即在基线100.7kg的體重下減重15.6kg。

2022年5月13日，替爾泊肽被FDA批准上市。在輔助飲食和運動的同時，Tirzepatide每周僅需注射一次，就可以改善成人2型糖尿病（T2DM）患者的血糖控制。也因此，替爾泊肽藥物Mounjaro一上市就在美國走紅，其火爆程度甚至超過了諾和諾德用於減肥的Wegovy。

這還沒完，在剛剛結束的ADA2023年會上，禮來更是祭出大殺器——他們正式公布了其GCGR/GIPR/GLP-1R三重激動劑Retatrutide。該激動劑作用於GCGR、GIPR、GLP-1R三個靶點之上，能夠實現比原有雙靶點激動劑更強的減肥效果。

最新的臨牀研究論文顯示，在48周的治療時間內，GCGR/GIPR/GLP-1R三重激動劑Retatrutide在每周12mg的劑量治療下，幫助肥胖者體重減輕了24.2%，這是迄今爲止藥物減肥實現的最好效果。

圖片來源：ADA 2023

在公布減肥效果數據之外，禮來還公布了Retatrutide對NASH(非酒精性脂肪肝)的治療數據：結果顯示，Retatrutide在8mg和12mg治療劑量下，患者平均相對肝髒減脂率大於80%，減脂率大於等於70%的患者佔比超過80%，48周時超過85%的患者肝髒脂肪變性消失。

除了針劑，在口服領域，禮來與諾和諾德也一直在角逐。

今年5月22日，諾和諾德公布了其口服司美格魯肽藥物OASIS 1期臨牀試驗的數據。結果顯示，從試驗藥物角度（所有患者均堅持接受司美格魯肽50mg片劑治療）評估時，患者的平均基线體重爲105.4kg。接受治療68周之後，司美格魯肽50mg組患者的體重減輕17.4%，而安慰劑組患者的體重則減輕1.8%。

禮來則不甘示弱，在6月23日發公布了首款口服非肽GLP-1受體激動劑，並在《新英格蘭醫學雜志》上發表了2期臨牀試驗的結果。

數據顯示，在26周分別給藥12mg、24mg、36mg和45mg的受試者中，體重減輕的範圍是8.6%（9.0 公斤）到 12.6%（13.3 公斤），而安慰劑則爲 2.0%（2.1 公斤）；而在36周的受試者中，體重減輕的範圍則是9.4%（ 9.8 公斤）至 14.7%（或 15.4 公斤），而安慰劑則爲 2.3%（2.4公斤）。

在禮來與諾和諾德之外，衆多知名藥企也在紛紛布局這一賽道。

已經下場的包括輝瑞、阿斯利康、賽諾菲、勃林格殷格翰等。