ADC可謂是當下創新藥最爲炙手可熱的賽道，伴隨着市場的持續火熱，越來越多的企業也加入到ADC研發的競賽之中，大有曾經PD-1之勢。ADC或將成爲未來我國創新藥研發領域追趕乃至超越海外的重要領域。

2023年，國內外市場與ADC相關的出海、並購等重大事件層出不窮，科倫博泰、石藥集團等一衆國產創新藥企也在賽道的內生增長中嶄露頭角，成爲時下備受關注的資本寵兒。其中，科倫博泰於7月11日登錄港交所，上市募資淨額約12.589億港元，成爲港股市場生物醫藥領域近兩年來規模最大的IPO，估值相較2020年暴漲30多倍。

由於ADC本身的研發路徑繁多，且多數管线處於早期臨牀階段，即使取得突破也可能出於保密考慮並不對外公开關鍵數據，因而很難以量化的形式評估企業的研發能力及管线潛力。但通過ADC出海頻次及獲得的首付款進行“搭便車”分析可以發現，科倫博泰ADC項目出海總金額及首付款總金額均爲業內第一，這也或是其獲得資本認可的主要原因。

　　“魔法子彈”ADC

ADC全名爲抗體偶聯藥物，是指將高選擇性的抗體和強力細胞毒藥物通過連接鏈共價偶聯而得的新型生物藥。其研發過程中包含五大要素，即靶點、抗體、效應分子（細胞毒藥物）、連接子、偶練方式。

其中，抗體決定了ADC的療效、藥代動力學和治療指數；細胞毒藥物是殺傷腫瘤的主要有效成分；連接抗體和細胞毒藥物的連接子則影響了藥物穩定性和治療窗口；而偶聯方式則負責將三者鏈接起來。

當ADC藥物進入血液後，其抗體成分可以識別靶點並結合到高度表達細胞表面抗原的腫瘤細胞上，ADC—抗原復合物通過內吞作用進入腫瘤細胞後，該復合物在溶酶體的降解作用下，細胞毒性載荷（藥物）會被釋放出來，破壞DNA或組織腫瘤細胞分裂，起到殺死腫瘤細胞的作用。

從作用原理來看，ADC藥物結合了單抗對腫瘤細胞的靶向性和細胞毒藥物的強大腫瘤殺傷能力，同時克服了單抗的細胞毒性弱和強效細胞毒藥物對人體系統毒性大的問題，是可以對癌細胞實現精准打擊的“魔法子彈”，具有巨大治療優勢。

山雨欲來風滿樓，ADC黃金時代將至

事實上，ADC藥物概念由來已久，最早在1900年由Paul Ehrlich首次提出，但並未得到廣泛關注。在2020年，輝瑞便已研制出初代ADC藥物Mylotarg，但由於產品安全性問題該藥物在十年後便被退市。隨後的羅氏的二代ADC藥物也是效果平平，相比起治療域廣泛，研發相對簡單，且療效出衆已有成功上市大單品案例的PD-1等免疫療法而言實在是沒什么優勢。

直到2019年，包括由第一三共研發的DS-8201在內的三款ADC藥物的相繼獲批，才正式標志着該研發領域邁入爆發期。其中，DS-8201更是具有劃時代意義，被公認是迄今乳腺癌最重磅的突破性藥物。DS-8201上市後，僅用3年時間，在疫情的影響下年銷售額仍突破了10億美元。不僅在乳腺癌領域覆蓋了HER2陽性二三线治療及Her2低表達人群治療，更准備進一步拓展乳腺癌一线及肺癌、胃癌、結直腸癌等其他適應症。

2021年，我國首個原創性ADC藥物愛地希獲NMPA批准上市，標志着中國ADC商業化元年的到來，並同時在國內掀起了ADC藥物的研發熱潮。

時至今日，ADC已經獲得了市場的一致認可，國內創新藥賽道頭部企業幾乎都已布局ADC藥物研發，部分潛力品種更是已得到海外市場認可，實現產品出海。

例如今年的4月3日，映恩生物宣布與BioNTech就兩款ADC管线DB-1303、DB-1311達成獨家許可和合作協議。根據協議，BioNtech將支付1.7億美元首付款，超15億美元裏程碑金額及一定比例的銷售分成，以獲取這兩款ADC的大中華區外全球權益。

2月23日，由康諾亞和樂普生物合資設立的KYMBiosciences Inc．與阿斯利康就Claudin 18.2抗體偶聯藥物CMG901達成全球獨家授權協議。根據許可協議，阿斯利康將支付6300萬美元的預付款和超過11億美元的裏程碑付款，以及高達低雙位數的分層特許權使用費。

市場層面，從2022年最新銷售額來看，排名第一的羅氏制藥Kadcyla銷售額約23億美元。此外，據公开資料顯示，全球ADC藥物在2022年的銷售額達到79億美元，自2018年以來的復合增長率超過40%。弗若斯特沙利文報告預計，這一數據到2030年將達647億美元，2022-2030年的復合增長率爲30.0%。

增長迅猛的賽道前景，令人期待的商業化預期，衆多產品出海的現實案例，國內ADC藥物的黃金時代已悄然到來。

更大的挑战，fast-follow行不通了

在PD-1時代，恆瑞、信達等“卷王之王”最終在紅海大战中脫穎而出，一舉成爲中國創新藥企業的領軍者。如今時代的風口有所轉變，ADC或將成爲新的內卷战場。

創新藥賽道的競爭激烈程度遠強於其他行業，往往是一將功成萬骨枯，這一點在ADC賽道上體現得更爲明顯。例如上文提到的DS-8201，在上市後不僅在頭對頭臨牀試驗中力壓上一代傳奇藥物T-DM1，更是直接擋住了其他HER ADC的去路，一並“消滅”了衆多尚處在研發階段的同類競品。例如百奧泰對標T-DM1，燒了2.26億元研發的BAT8001最終被放棄，東曜藥業也先後於2021年2月以及2023年3月終止HER2 ADC項目的III期臨牀。

DS-8201能夠成功原因在於其相比在T-DM1，在細胞毒藥物和連接子兩個關鍵環節均做了較大的優化。其中，在細胞毒藥物方面，DS-8201沒有按照既往研發思路選擇pM級別的活性水平，而是通過一個單抗上連接多個毒素分子和旁觀者效應進行效果彌補，這使得小分子毒素的選擇範圍可以在nM活性水平。

在連接子方面，DS-8201通過在藥物和可切割肽之間添加一些亞甲基鏈進行一系列的優化，並進一步在連接子部分中添加親水部分，使得即使在高載藥量的情況下，聚集水平也相對較低，在體外也表現出比帶有其他連接子的ADC更有效。

DS-8201用事實證明了源頭創新的價值。由於ADC是由單抗、細胞毒藥物、連接子三部分構成的復雜結構，即使是同靶點，ADC相互間特點也差異明顯。例如，第一三共、科倫博泰、浙江醫藥、榮昌生物等均有Her2 ADC在研，對比公开的臨牀數據，可看出多個產品在療效、毒性譜等方面有較大區別。

此外，從ADC藥物的整體研發進展來看目前還處於早期階段，全球僅有15款ADC藥物獲監管部門批准上市，而在研管线數量爆發式增長，2021年達到136條，相比2011年的14條，數量增長近十倍，技術迭代可能性較大，下一個“DS-8201”何時會出現猶未可知。

這也意味着，未來的ADC市場將更大程度上依賴於市場競爭者自身的原研能力，平台設計能力，通過借鑑已上市產品的研發經驗fast-follow實現me-too和me-better的研發路徑或許並不適用於ADC藥物。因此，ADC賽道的未來將是各企業研發能力的直接對壘。

事實上，包括DS-8201在內的已上市ADC藥物並非完美無瑕，仍有進一步優化的空間，包括細胞毒藥物選擇比較少，且易引起耐藥；ADC分子量大，腫瘤富集速度慢，滲透率低等。此外還可以通過差異化適應症取得競爭優勢。

眼下，國內ADC賽道尚未出現擁有絕對優勢的企業及大單品，馬太效應尚不顯著。同時，由於跨國藥企在DS-8201成功之前均未對ADC藥物下重注，且我國化工產業鏈發展充分，業內企業跟進迅速，在配套設施、研發經驗等層面不弱於海外。因此，國產ADC正處於機遇與挑战並存的發展窗口期，能夠從競爭者脫穎而出的或將成爲新一屆創新藥巨頭。

“搭便車”分析：找到冰山之下的價值

對於創新藥行業而言，哪些企業具有投資價值，相關標的估值是否合理一直是投資者難以理清的問題，就ADC賽道而言這一問題尤爲突出。由於ADC本身的研發路徑繁多，且多數管线處於早期臨牀階段，即使取得突破也可能出於保密考慮並不對外公开關鍵數據，因而很難以量化的形式評估企業的研發能力及管线潛力。

而從國內各ADC研發企業的商業化路徑來看，普遍選擇在一定研發階段license-out，以實現風險均攤和研發合作。因此，以“搭便車”的方式，利用出海結果反推或許是較爲可行的方法。

同樣以DS-8201爲例，2019年03月28日，阿斯利康宣布第一三共達成協議，在全球範圍內合作开發DS-8201，首付款13.5億美元，裏程碑金55.5億美元，總金額高達69億美元。其中，13.5億美元的首付款充分證明了這樁交易在买方心中的價值，事實也證明阿斯利康的付出是值得的。

與之類似，欲衡量國內ADC各企業及在研管线的價值可通過其出海頻次，對外授權的金額，尤其是首付款金額來大致判斷。從企業看，科倫藥業、石藥集團和禮新醫藥達成的ADC交易數量排名前三。其中科倫藥業三次出海交易總金額及首付款總額均爲業內最高，總金額約爲118.21億美元，首付款總額爲2.57億美元。

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