CD47靶點被稱爲“下一個PD-1”，可研發之路卻一波三折、“難倒英雄漢”。

從再鼎到羅氏，再從艾伯維到吉利德，不是對CD47抗體降級开發，就是放棄开發，甚至因療效不足終止开發。

新藥开發的目的在於爲患者提供安全、有效的治療方案。爲了達到這兩項指標，CD47抗體研發已經走過了一段又一段坎坷的路途。

一、CD47靶點：泛癌藥潛力，國內布局藥企超30家

與PD-1一樣，CD47靶點也能廣泛表達在不同的癌細胞，因此成爲了後PD-1時代的明星靶點。

從作用機制看，CD47可以和巨噬細胞表達的SIRP相結合，釋放“別喫我”信號，進而阻斷巨噬細胞對腫瘤細胞的吞噬作用。研究者認爲抑制癌細胞中CD47信號可能促進巨噬細胞對腫瘤細胞的吞噬，從而限制腫瘤生長。

簡而言之，CD47可以阻止巨噬細胞吞噬和破壞腫瘤細胞。

此外，CD47成爲新一代免疫療法熱門靶點的另一個重要原因，更在於PD-1的內卷、急需新的前沿靶點替代，以及自身釋放出的極大的市場潛力。

正是看中CD47被开發爲泛癌藥的潛力，財大氣粗的國外頭部玩家掀起了資本熱潮。

例如，吉利德於2020年3月斥資49億美元收購了Forty Seven，將明星藥物IgG4 CD47單抗Hu5F9-G4（Magrolimab）納入囊中；同年9月，艾伯維與天境生物達成交易總額近30億美元的license-in交易；輝瑞於2021年8月斥資近23億美元對價收購了Trillium，並囊獲靶向CD47腫瘤免疫在研療法。

這些巨額交易，不僅將CD47抗體研發推向了最高潮，還吸引了無數後來者前僕後繼地湧入這條賽道。

除了上述三家國外頭部玩家以外，目前國內CD47抗體藥物賽道已遍地开花。據Insight數據庫顯示，當前已有36款產品進入臨牀階段，涵蓋單抗、雙抗和融合蛋白等藥物類型，布局企業涉及天境生物、康方、信達、天廣實、百奧泰等超30家企業。

國內進入臨牀階段CD47單特異性抗體 來自：Insight 數據庫網頁版（下文如無特殊標注，爲同一來源）

國內進入臨牀階段CD47雙特異性抗體

國內進入臨牀階段CD47抗體類融合蛋白

實際上，理想很豐滿，現實卻很骨感。CD47抗體研發，並沒有想象中的那般順利。

二、CD47抗體研發的“攔路虎”：安全性、療效

布局者衆，成功者少，是當下CD47抗體研發的殘酷現狀。

CD47抗體研發的第一道難關，就在於安全性。

由於CD47在人體內紅細胞上廣泛表達，靶向CD47藥物在殺傷腫瘤時會導致紅細胞的吞噬破壞和凝集，誤傷紅細胞，影響其使用的安全性和耐受性，造成貧血、血小板減少症等血液毒性問題。

例如，Arch Oncdogy的Ti-061、新基公司（Celgene）的CC-90002和Surface Oncology的SFR231，都因發生嚴重溶血反應導致臨牀失敗。

如何在保護紅細胞的同時，最大程度地殺傷腫瘤細胞，成爲CD47抗體研發的核心關鍵。

爲了降低藥物紅細胞毒性並提高療效，吉利德Magrolimab在Fc端採用了IgG4亞型而非IgG1亞型，由於IgG4亞型不能引發強烈的ADCC和CDC效應，降低了對紅細胞、血小板的影響，並且通過預激給藥的方式來解決血液毒性的問題。

實際上，這種解決方案的確獲得了良好的安全性數據：根據Forty Seven公司在2019年ASH會議上公布的Magrolimab和阿扎胞苷聯合治療高風險AML（急性髓系白血病）和MDS（骨髓增生異常綜合徵，無法進行誘導化療的患者）臨牀Ib期研究結果顯示，在62例患者中只有1例（1.6%）因治療相關不良事件停止治療。

當時正是基於這項優異的數據，吉利德才斥資49億美元收購Forty Seven。

之後，吉利德在萬衆矚目中开啓了Magrolimab聯合阿扎胞苷聯合治療MDS的Ⅲ期臨牀試驗。這也是驗證CD47靶點成藥性最接近成功的一次。

事實上，新藥研發總是充滿坎坷。

7月21日，吉利德在萬衆期待下遺憾宣布：因在中期分析中發現聯合療法有效性不足，終止Magrolimab聯合阿扎胞苷聯合治療MDS的Ⅲ期臨牀試驗。

好不容易邁過了安全性這道坎，卻因療效不足栽了。這便是CD47抗體研發要跨越的第二道難關：療效。

雖然Magrolimab在Fc端採用IgG4亞型，確實提高了安全性。但與此同時，由於IgG4 Fc只傳遞適中的信號，導致CD47單抗對腫瘤細胞的殺傷能力被大幅度削弱。

單藥使用效果有限，藥效也降低。這也是爲何研發靶向CD47藥物要採取聯合用藥，或开發基於CD47的雙抗的緣故。

三、“全村的希望”：天境、康方、$信達生物(HK|01801)$能否逆襲？

窮且益堅，不墜青雲之志。

盡管Magrolimab已經在MDS適應症上宣告失敗，但吉利德還在开發10多項涵蓋血液瘤和實體瘤適應症，其中就包括“硬骨頭”AML（急性髓細胞性白血病）。

AML是成人中最常見的急性白血病類型，約佔成人白血病的70%。據統計，我國AML的發病率約爲2.57/10萬人，死亡率約爲每年1.57/10萬人。現有治療方案阿糖胞苷化療和造血幹細胞移植治療，雖然有效延長了患者生存期，但數據都不算驚豔。就看吉利德能否再次創造奇跡了。

雖然羅氏、艾伯維和吉利德等國外頭部玩家接連受挫，但CD47抗體研發進展靠前的天境生物、信達生物和康方生物，還有機會成爲“全村的希望”。

例如，$天境生物(NASDAQ|IMAB)$的來佐利單抗（lemzoparlimab）雖然也採用了IgG4亞型抗體，但卻利用其獨有的人源天然噬菌體技術，篩選出了可以結合在稀有表位上的CD47抗體，通過降低與紅細胞的結合解決血液毒性的問題。

不過，正如前文所述，這種採取IgG4亞型抗體的解決方案，存在藥效降低的缺陷。就看天境生物如何解決這一問題。

值得一提的是，Lemzoparlimab並沒有放棄MDS適應症。而且，根據天境生物近期投資者文檔，該藥與Magrolimab療效相當的同時安全性可能更優，與紅細胞結合更低。

來自：天境生物官網資料

另外，Trillium（被輝瑞收購）的產品TTI-621，也採取了這種降低CD47對紅細胞的結合能力的解決方案。

$康方生物(HK|09926)$的AK117（萊法利單抗）也有着獨特的結構設計，屬於新一代人源化IgG4 mAb，無血凝作用，可誘導巨噬細胞對腫瘤細胞的強大吞噬作用，無需較低的預劑量來預防貧血，且抗腫瘤活性良好。

不僅如此，無論單藥或聯合化療、聯合雙抗化療，AK117在血液瘤或實體瘤中總體安全性良好且無種族差異，並且不需要預激給藥。

AK117全球項目开發進度甘特圖

值得一提的是，目前針對三陰乳腺癌治療的CD47靶向藥物只有AK117，而且聯合阿扎胞苷治療MDS、AML適應症的研究均已進展到臨牀Ib/II期階段。

AK117針對 MDS、AML臨牀試驗

綜上可見，獨特的結構設計，確實呈現出一定的差異化優勢。但最終能否成藥，仍需時間來檢驗。

四、尾聲

總結來看，CD47抗體研發確實面臨諸多坎坷，即便是羅氏、艾伯維、吉利德等頭部玩家也接連受挫。當然，即便是過去如日中天的PD-1，研發之路也曾布滿荊棘和坎坷。

從現有的解決方案看，獨特的結構設計、聯合用藥或玩法更高級的雙抗，期待能走出不一樣的風景。

參考資料：

1、《康方生物-B-9926.HK-自主商業化驗證+大單品出海，持續進化的新一代創新藥龍頭》，德邦證券

2、《屢敗屢战，CD47靶點是否還有未來？》，同寫意，2023-01-28

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