2015年上映的電影《翻滾吧！腫瘤君》，改編自熊頓的同名漫畫，講述了身患癌症的熊頓在與病魔抗爭的日子裏依然笑對人生的故事。不少人被主人公“即便身處人生最艱難的時刻，也一樣可以對着命運微笑”感動，爲熊頓的離世而惋惜，同時從這部作品了解到淋巴瘤這一惡性腫瘤。

淋巴系統是重要的人體免疫系統，遍布身體各個部位，除頭發及指甲外，每個部位都可能發生淋巴瘤。目前腫瘤領域的主要治療方式包括化療、靶向療法和免疫療法等。腫瘤免疫細胞療法屬於免疫療法的一種，按照細胞類別不同主要包括CAR-T（嵌合抗原受體T細胞）、CAR-NK（嵌合抗原受體自然殺傷細胞）、TCR-T（T細胞受體工程化T細胞）、TIL（腫瘤浸潤淋巴細胞）等。

目前正在申請科創板上市的上海恆潤達生生物科技股份有限公司（以下簡稱“恆潤達生”），就是一家從事腫瘤免疫細胞治療藥物研發的創新生物醫藥公司，主要研發自體型CAR-T產品。2022年10月恆潤達生提交的科創板IPO申請被上交所受理，擬發行不超過5,000萬股普通股，募集25.39億元，用於腫瘤免疫細胞治療產品研發項目、總部及產業化基地（一期）項目、補充流動資金。保薦機構爲中金公司，審計機構爲普華永道中天，目前已回復上交所兩輪問詢。

所謂十年磨一劍，恆潤達生自2015年設立至今才8年且未有一劍。雖然有業內人士認爲創新生物藥業務是最能給資本市場講故事的亮點，但科創板終究看重的是企業“硬科技”的實力。估值之家研讀恆潤達生的招股書及問詢回復後，認爲恆潤達生此次IPO之路可能會有波折。

一、第五條標准並不是“三無”企業上市的敲門磚

招股書顯示，2019年至2022年1-6月（下稱“報告期”）各期，恆潤達生處於新藥研發階段，10個主要產品對應的11個在研管线均還未提交新藥上市申請（NDA），無產品上市銷售，無主營業務收入，僅2019年有其他業務收入19.47萬元。鑑於報告期內連續虧損，2021年虧損達1.93億元，2022年半年的淨利潤已虧損1.17億元。

恆潤達生無產品、無收入、無利潤，於是選擇科創板唯一對利潤和收入都沒有要求的第五條標准。

科創板固然是允許符合條件的未盈利企業上市，但其設立的初衷是支持符合國家战略、突破關鍵核心技術、市場認可度高的科技創新企業。第五條標准不僅要求有預計不低於40億元的市值，而且要求主要業務或產品需經國家有關部門批准，市場空間大，目前已取得階段性成果。如果是醫藥行業企業，需至少有一項核心產品獲准开展二期臨牀試驗，其他符合科創板定位的企業需具備明顯的技術優勢並滿足相應條件。

科創板體現了我國資本市場的包容性，企業現階段的“瓦竈繩牀”只是暫時的，重要的是具備日後“財運亨通”的硬實力。這可能也是上交所在第一輪問詢函中，問題一、問題二連續要求恆潤達生修改完善招股書“業務與技術”等章節相關內容的原因。

對照第五條標准，恆潤達生或許不符合要求。

1.估值剛好達標存疑

恆潤達生自2018年起开始進行外部融資，至報告期末共开展5輪外部融資。最後兩次分別爲2020年10月、2021年4月，間隔僅半年，但後者的投後估值較前者增加了24.05億元，增至42.73億元，剛好踩過上市標准线。對2018年以8億元、12億元A輪入股的安捷醫療、深創投來說，3年時間就賺得盆滿鉢滿。

據回復意見，最後兩輪增資的定價依據，是在經國資監管部門備案的評估值基礎上協商確定。可是，與恆潤達生管线相近的藥明巨諾（02126.HK），其CAR-T細胞免疫治療產品倍諾達在2021年9月上市後，2021年底的總市值也才44.79億元人民幣。

2.市場空間或許並不樂觀

恆潤達生的在研產品中HR001、HR003、HR004已進入臨牀試驗階段，主要的目標適應症分別爲r/r B-NHL（復發/難治B細胞非霍奇金淋巴瘤）、r/r MM（復發/難治多發性骨髓瘤）、r/r B-ALL（復發/難治B細胞急性白血病），未來市場空間可能並沒有多樂觀。

2.1 產品滲透率較低

中國科學院大學附屬腫瘤醫院（浙江省腫瘤醫院）淋巴瘤科科主任楊海燕曾接受媒體採訪，她介紹說，淋巴瘤的治療手段主要包括一线治療、移植、新藥及免疫治療，其中一线治療最爲重要，有些淋巴瘤一线治療不當，後期根治機會就大大下降。

恆潤達生在研CAR-T產品則主要屬於相關適應症的三线及以上治療方案，一定程度上受一线治療情況的影響。2022年，諾華研發的全球首款CAR-T產品Kymriah的收入爲5.36億美元，同比下降9%。諾華表示，銷售額下滑是由於r/r彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）一线治療競爭變得激烈所致。

根據灼識咨詢測算，我國需要接受三线治療的r/r B-NHL患者群體人數2021年爲4.62萬人，國內CAR-T產品2021年在總體目標患者中的實際滲透率爲0.15%，即大約69人；我國需要接受四线治療的r/r MM患者群體人數2021年只有1.72萬人，參考美國市場情況，首款獲批的CAR-T產品Abecma上市首年的滲透率爲1%，預測國內CAR-T治療產品在需四线治療的r/r MM存量患者中，2023年的滲透率爲0.29%，即大約60人。

即使灼識咨詢還測算了上述兩種產品的滲透率在2030年會分別提升至16.46%、21.56%，但預計接受CAR-T產品治療的目標患者數量並不大，分別爲1.03萬人、0.75萬人。何況到了那時候，市場內的競爭者數量會有增加，可以說是“僧多粥少”。

2.2 神藥百萬高價不親民

2021年6月22日，復星凱特申報的阿基侖賽注射液（商品名“奕凱達”）獲NMPA批准上市，是我國首個上市的CAR-T產品。

國內第一個使用阿基侖賽注射液治療的是上海的陳女士。她在2019年確診彌漫性B大細胞瘤，經過多種治療後病情復發，復發後的治療效果不佳。奕凱達上市一周後，2021年6月30日陳女士細胞被單採，8月2日CAR-T細胞被回輸至其體內，24天後體內癌細胞消失治愈出院。陳女士此次治療支付阿基侖賽注射液購藥款120萬元。

2021年9月，藥明巨諾的CAR-T產品瑞基奧侖賽注射液（商品名“倍諾達”）獲NMPA批准上市，價格爲129萬元/支。

因研發周期長、研發難度大、制備成本高等因素，目前已獲批上市的細胞治療產品價格較爲昂貴，而這僅僅是產品價格，其他治療費用如單採、橋接治療、清淋治療、回輸、不良反應觀察及處理等，據灼識咨詢估算約爲20萬元。患者支付能力是影響CAR-T產品滲透率的重要因素，2022年我國全國居民人均可支配收入36,883元，上述被很多淋巴瘤患者視爲“救命藥草”的治癌神藥，百萬高價卻令他們大多數望而卻步。

國家基本醫療保險以“保基本，廣覆蓋”爲核心，因此高價的CAR-T進入基本醫保覆蓋範圍的可能性較低。公开資料顯示，常規的商業醫療險也無法報銷，因爲產品屬於院外購买，不會出現在住院發票上面，一般的住院醫療險無法報銷。

就算目前國內上市的兩款CAR-T產品已進入部分補充醫療保險（如惠民保）和商業健康保險（如百萬醫療險）覆蓋範圍，以倍諾達爲例，從其在剛剛過去的2022年，即首個商業化完整年度內开出處方165張來看，惠及的患者數量極其有限。

2.3 抗癌藥物百花齊放

隨着生物醫藥技術的進步，近年來越來越多的抗癌靶點被發掘出來。針對同一個抗癌靶點，抗癌藥物除了CAR-T外，雙抗、抗體偶聯物（ADC）也發展迅速，例如在三线及以上治療r/r MM適應症中，單抗、SINE抑制劑兩款藥物多年前已在國內獲批；又如針對末线治療r/r B-NHL適應症，國內處於臨牀試驗的在研藥物包括細胞治療、小分子、ADC、單抗等就有二十余種產品。

對患者來說，有更多的選擇；對CAR-T來說，市場空間可能被壓縮。

2.4進度晚於同行

截至2023年5月31日，恆潤達生HR001治療r/r B-NHL適應症已完成II期臨牀試驗，預計於2023年7月提交Pre-NDA（但目前並無相關消息）、2024年三季度獲批上市，其同類產品，國內已經有兩款早在2021年獲批上市，分別是復星凱特的奕凱達與藥明巨諾的倍諾達。

恆潤達生HR003治療r/r MM適應症預計於2024年二季度完成II期臨牀試驗、2024年三季度提交NDA、2025年三季度獲批上市，其同類產品國內暫無CAR-T產品上市，但已有3款CAR-T在研管线NDA申請在2022年獲受理。

恆潤達生HR004治療r/r B-ALL適應症仍在I期臨牀試驗，其同類產品國內暫無CAR-T產品上市，但合源生物的CNCT191細胞注射液治療成人r/rB-ALL適應症已於2022年NDA獲受理。

可見，恆潤達生離商業化最近的在研產品，相比同行，可能已經失去了先發競爭優勢。

已上市產品在市場推廣、權威目錄指南、醫生用藥習慣等方面的投入已有所成效，因此一般說來產品上市時間越晚，可獲得的市場份額越少。中國藥促會抗腫瘤藥物臨牀研究專業委員會發布的報告《2020年度中國抗腫瘤新藥臨牀研究評述》顯示，全球範圍內同一靶點藥物，首個上市產品可以獲得45%的市場份額，第二至第四個上市的產品分別可以獲得27.9%、14%以及11.3%的市場份額。

恆潤達生也表示，接受過CAR-T治療或其他基因修飾細胞治療者，不可繼續使用恆潤達生的免疫細胞治療產品。

3.技術優勢不夠明顯

若暫不考慮產品研發進度與上市進度的差異，只是單看產品本身，恆潤達生的核心在研產品HR001（r/r B-NHL）、HR003（r/r MM）似乎並不具備足以後來居上的明顯的技術優勢。

3.1療效及安全指標不及競品

最佳ORR爲同類產品療效數據對比具有參考意義的指標，越高越好；恆潤達生HR001的最佳ORR爲66%，而四款競品的數據分別爲72%、73%、79%、76%；HR003的最佳ORR雖然爲100%，但還未完成II期臨牀試驗，可評估患者數量較少，僅5人，大多數競品可評估患者數量在100人左右，遠高於恆潤達生，數據的穩定性尚待考證。而HR003的I期臨牀試驗最佳ORR爲91%，低於三家競品。

CRS（細胞因子釋放綜合徵是）是CAR-T治療中的常見並發症，可危及生命，3級以上CRS發生率越低越好：恆潤達生HR001的數據爲6%，高於三家競品（包含已在國內上市的奕凱達和倍諾達）；招股書顯示HR003具有創新的CAR結構，採用工程化細胞免疫擴增剎車技術（EIEBS），產品的安全性得以提高。但HR003的I期臨牀試驗數據爲9%，高於三家競品。

可能是不想輸得太難看，恆潤達生試圖轉移注意力，在首次回復第一輪問詢時，將產品的臨牀數據與競品的平均值比較，得出“最佳ORR與同類產品的平均值無明顯差異”等情況。如此抖機靈被上交所一眼看穿，質問這番比較是否能客觀反映產品的競爭力。恆潤達生在最新披露的問詢回復中已刪除與同行平均值相關的比較與描述。

3.2成本優勢無具體體現

恆潤達生回復上交所其產品與同類產品的優劣勢時，關於成本的描述如下：憑借病毒載體規模化生產平台，可實現規模化、低成本、批次間穩定的病毒載體制備，結合細胞治療產品規模化生產平台及質量檢驗放行平台等核心技術，有望實現以較低成本大規模生產CAR-T細胞治療產品，爲產品未來的商業化定價提供更高的靈活性，有望惠及更多患者。

貌似有點答非所問了，首先並沒有明確回復關於成本優劣的具體體現，其次“可實現”“有望”這類用詞，猶如“畫餅”。

事實上，如何降低CAR-T生產成本降低患者負擔是國內整個行業一直在思考的首要問題。哈爾濱血液病腫瘤研究所所長、中國臨牀腫瘤學會（CSCO）監事會監事長馬軍教授曾接受採訪說道“未來CAR-T企業需要通過降低生產成本，提高供應能力來解決患者可及的問題。例如原材料國產化替代程度提升，生產工藝優化等，任何一個環節的改善，都有可能帶來CAR-T療法成本的大幅下降。”

既然是大家都知道的目標，就不存在優勢了，除非比別人更快想到好方法。而恆潤達生降低成本的措施，與行業內通用的大方向差不多，並沒有具體體現出其在產品成本具有的優勢。

關於原材料：

CAR-T的生產過程包括病毒載體制備、病毒載體檢驗、細胞制備和細胞檢驗等，其中病毒載體爲關鍵原材料，生產成本高昂。恆潤達生表示其採用穩定轉染技術生產逆轉錄病毒載體，病毒載體生產工藝流程簡單，通過病毒載體規模化生產平台，已可實現大規模、低成本的病毒載體生產。

然而，目前全球已上市的8個CAR-T產品中，有3款也是採用穩定轉染技術生產逆轉錄病毒載體：

恆潤達生將其產品的生產成本構成與倍諾達進行比較，顯示直接材料佔比大幅低於倍諾達，以此說明產品成本具有一定優勢，說服力是不夠的。倍諾達的病毒載體類型與恆潤達生不同，如果恆潤達生的產品成本和Yescarta、Tecartus、奕凱達比較，仍然具有優勢，才是真本事。

關於生產設備：

截至2022年12月31日，恆潤達生主要生產設備（账面原值合計超過100萬元的生產設備）的合計原值爲4,548.15萬元，其中進口、國產比例分別爲86.33%、13.67%；2022年度，恆潤達生生產環節中的主要材料採購額爲1,296.39萬元，其中進口、國產比例分別爲82.28%、17.72%。進口採購比例較高，採購成本高。

恆潤達生坦言，在高端設備和試劑耗材方面，免疫細胞治療產品對於進口設備及耗材存在一定依賴。正在开展國產替代研究，目前病毒載體生產的生物反應器已使用國產設備。據招股書，每台生物反應器採購價格約爲46.73萬元，不知使用國產後成本降低多少，也不知競品的國產替代情況如何？自說自話意義不大，有對比才能高下立判。

3.3研發能力或不足

復星凱特於2017年創立，率先獲批上市我國首個CAR-T細胞治療產品奕凱達；藥明巨諾於2016年設立，產品倍諾達爲我國第二個CAR-T細胞治療產品；上述產品從獲得臨牀默示許可至獲批上市約4年時間。

恆潤達生於2015年設立，早於前述兩家企業。在研管线HR001、HR003、HR004均於2015至2016年間完成立項，並於2018年取得臨牀試驗批件，但至今無產品獲批上市。

恆潤達生的控股股東、實控人爲李國順，並非醫藥科班出身，畢業於福建省莆田市技術學院輕工機械專業，1991年至1997年間爲中國人民保險公司莆田分公司職員，後五年爲上海秀嶼醫療器械技術有限公司副總經理，2003年至2010年間爲莆田市恆潤房地產开發有限公司副總經理，2015年至今任恆潤達生董事長。

2015年李國順結識當時爲杜克大學醫學院免疫學教授的李啓靖，並和其他創始人邀請這位“金字招牌”加入。說白了就是利用李啓靖對外宣傳，協助恆潤達生的早期融資。恆潤達生表示，李啓靖未參與具體技術產品研發工作。

李啓靖爲上海寓庸的大股東，通過上海寓庸持有恆潤達生約10%的股權。2021年6月恆潤達生完成股改後，上海寓庸之前委派的董事PIN WANG（王品）退出，並不再佔有董事席位。

報告期內，恆潤達生核心技術人員HONGMING HU（胡紅明）離職，其自2020年9月至2022年5月擔任首席科學家，後因個人原因離職，2022年10月入職上海鑌鐵生物科技有限責任公司。

據問詢回復，HONGMING HU（胡紅明）、李啓靖和PIN WANG（王品）均爲腫瘤免疫治療領域教授或專家。也就是說，報告期內恆潤達生已失去幾員大將。招股書顯示，恆潤達生已獲授權的17項發明專利，其中11項發明專利申請時間爲2016年，4項爲2017年。最晚的一項發明專利，申請日期停留在了2021年10月，換言之最近六年只獲得了兩項發明專利，有種青黃不接的感覺。

2020年至2022年各年末，恆潤達生研發技術人員分別爲83人、109人、123人，人數有增長，但臨牀前、臨牀階段項目數量幾乎沒有變動。研發費用中除了職工薪酬之外的第二大支出爲臨牀試驗費，2020年至2022年分別發生1,335.10萬元、2,379.95萬元、5,928.82萬元，均爲恆潤達生委托第三方提供研發服務發生的費用，研發人員增加的效果並不突出。

二、短期內恐無法扭虧爲盈

1.營收難突破

奕凱達2022年的成績沒有明確披露，倍諾達2022年營收爲1.46億元，淨虧損8.46億元。因商業化投入大量銷售費用，產品獲批上市後的淨虧損比上市前大幅增加。

恆潤達生未來也會面臨同樣的情況，或者會更糟。恆潤達生產品進度已經落後，五年內可能最多只有兩款產品獲批上市，若價格方面沒有顯著優勢，分走奕凱達和倍諾達蛋糕的可能性不大。恆潤達生HR001上市首年價格預測爲114萬元，依然在百萬之上。奕凱達系由國外獲批產品Yescarta通過完全技術轉移引入中國生產的產品，倍諾達的CAR結構系從Juno公司引進，與國外獲批產品Breyanzi相同。

大多數患者可能不會選擇實控人出身莆田跨界創業的恆潤達生的藥品。

2.頭頂研發與銷售費用兩座大山

恆潤達生11個在研管线的預算總額爲20.46億元，報告期內已投入4.02億元。根據此次募投項目，其中7個管线還需再投入13.37億元。

報告期內，恆潤達生無銷售費用，報告期末也暫無銷售人員。據回復意見，CAR-T產品需要深度熟悉產品特性的專業化獨立銷售團隊方能勝任，上市前恆潤達生將初步完成HR001核心銷售團隊的搭建，建設銷售渠道，後續還要持續完善商業化團隊，助力擴大市場份額、拓寬產品的市場空間。

2021年底恆潤達生交易性金融資產余額5.33億元，爲使用暫時闲置資金購买的結構性存款。账面有如此之多的闲置資金，募投項目仍需要6億元補充流動資金，可想而知以後的營銷費用會多么“燒錢”。

這兩座費用大山會成爲恆潤達生盈利的巨大負擔。就算成功上市，仍然要面對財務類的強制退市條件，其中一項爲：自上市之日起第4個完整會計年度，扣非前後淨利潤爲負且營收低於1億元。這對恆潤達生來說是個不小的考驗。

三、總部及產業化基地（一期）項目實爲蓋樓

恆潤達生於2020年4月开工建設符合GMP標准的金山生產基地，主要承接未來在研管线臨牀試驗用藥生產及後續產品上市後的商業化生產。金山生產基地建築面積超11,000平方米，總共規劃56個CAR-T產品生產車間、3個病毒載體生產車間。2021年下半年，金山生產基地完成竣工驗收並啓用部分細胞生產間，截至2022年末，已有14個CAR-T產品生產車間和3個病毒載體生產車間投入使用。

那次將恆潤達生估值推至40億元以上的融資，用途之一就是全面布局上遊CAR-T細胞病毒載體生產基地。

此次募投項目中的“總部及產業化基地（一期）”擬於上海張江創新藥產業基地开展，計劃投資6.03億元，建築規模約24,600平方米，具體建築類型分爲生產廠房（即細胞藥物高端制造中心）、辦公研發及生活配套（綜合樓）。招股書顯示，恆潤達生尚未取得項目用地的國有土地使用權。

兩年前才投資0.94億元建好金山生產基地，現在一個產品都沒上市，又美其名建設基地，生產廠房還是預留，即並不是目前急需，蓋樓的意圖可能不言而喻！

綜上所述，恆潤達生在研管线進度晚於同行，至今無產品上市，核心技術優勢並不明顯，商業化團隊初建中，研發費用、營銷費用會繼續追加，加之着急买地蓋樓，短期內極可能無法實現盈利，即使上市成功，也可能觸發強制退市條件。

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