7月24日，羅氏制藥宣布與創新藥企Alnylam達成合作，共同开發和商業化RNAi療法（小核酸藥）Zilebesiran（用於治療高血壓）；預付款3.1億美元，潛在交易價值高達28億美元。

Zilebesiran或將成爲全球首款超長效降壓藥，一針可管半年；

該筆交易在2023上半年降到冰點的CGT領域格外亮眼。尤其是10年前，羅氏曾一度中止與Alnylam的合作，如今“回心轉意”，Alnylam可謂是經歷了過山車式的蛻變。

16年無產品上市，此後一年1款FIC新藥；從被資本“拋棄”，到如今賽諾菲、羅氏等爭相合作，市值暴漲33倍。Alnylam的成功經歷或許對正處於水深火熱中的中國創新藥企有一些借鑑。

小核酸藥物是目前發展最成熟的細胞基因療法之一，主要通過精准幹擾或調節基因表達來治療疾病。

目前全球已獲批上市15款小核酸產品，技術來自反義寡核苷酸(ASO)、siRNA；產品主要來自三大廠商：Alynlam、Ionis、Sarepta。

與ASO相比siRNA作用效率更高。

01

創立：

耗時十年，80%研發資源專注“遞送系統”

2002年，Alnylam誕生，專注於RNAi療法。創始團隊包括Phillip Sharp（諾獎得主）、Thomas Tuschl（Tuschl專利發明人）等一衆科學家，John Maraganore（原美國千禧制藥高管）擔任首位CEO。

RNA幹擾（RNAi）能精確地針對幾乎任何基因設計藥物，理論上可以治療包括腫瘤、自免等所有疾病；因此，Alnylam希望能以RNAi爲基礎，成爲全球頂級生物藥企。

2018年，其首個商業化產品獲批上市，邁出了成功的第一步，這一步歷經16年沉浮，而其成功的關鍵或許在於一开始就做對了三件事。

 攻堅關鍵技術：用80%資源主攻“遞送系統”

遞送系統，是細胞基因療法領域的主要瓶頸。因此在創立伊始，Alnylam就將“遞送系統”作爲其核心攻堅目標，花費十年時間，佔據其前期研發投入的80%，採用多管齊下的策略，包括：偶聯物、生物材料等多種遞送方式。

直到2012年，Alnylam才首次成功完成脂質納米顆粒技術LNP、GalNAc共軛偶聯技術兩大“遞送系統”的臨牀驗證。

徵服遞送難題，不僅使Alnylam成爲全球首個商業化RNAi療法擁有者，還依靠此技術對新冠疫情期間賺的盆滿鍋滿的Moderna、BioNTech/輝瑞發起專利訴訟，索取特許權使用費。

 打好地基：豎起“專利大棒”

在成立之初，Alnylam就對RNAi領域的專利進行了廣泛調查研究。

2002年上任第一天，CEO John Maraganore就开始尋求RNAi領域最核心的兩大專利族：Tuschl I和II的許可協議。

此後，通過合並、收購的方式拿到了想要的專利。

2003年，Alnylam與專利優先權早於Tuschl I和II的德國初創公司Ribopharma合並，不僅贏得了專利還將業務從美國擴大到了歐洲。

2014年，Alnylam以1.75億美元收購了Sirna Therapeutics，獲得Tuschl I專利。

正因爲提前嚴密布局，使其在此後與Ionis Pharmaceuticals、默沙東等企業的專利訴訟裏全部贏得勝利。

全方位融資：尋求大藥企“背書”

融資一直是Alnylam放在心頭的頭等大事。成立一年，Alnylam就已向美國SEC提交了上市申請；2004年（公司成立兩年）Alnylam成功登錄納斯達克，首日收盤價7美元。

2003年，Alnylam達成第一筆BD交易，合作對象是默沙東，合作範圍爲共同研究治療靶點，雖然只有750萬美元的預付款，但代表了市場對Alnylam研發平台的認可。

此後，隨着2006年Andrew Fire和Craig Mello因在真核生物中發現RNA幹擾（RNAi）現象而獲得諾貝爾生理學或醫學獎，RNAi被捧上神壇，Alnylam一時間成爲各大TOP藥企的“香餑餑”，陸續合作諾華、渤健、羅氏、武田達成合作，總金額接近6億美元。

其股價也一度超過35美元，漲幅超400%。

02

低谷：

被諾華、羅氏“拋棄”，裁員60%

2010年底，全球RNAi賽道的信心指數在首個三期臨牀失敗後崩塌。

*** 此試驗來自美國藥企OPKO

多米諾骨牌倒塌引發連鎖效應，諾華、羅氏先後中止與Alnylam的合作，其市值一度跌破發行價至5美元左右。

彼時，業內大多數人都認爲RNAi療法“已死”。

在至暗時刻Alnylam沒有放棄，开啓自救。

首先就是开始裁員計劃，盡可能減少支出，全力支持產品研發。

2010年底裁撤約25%的員工，2012年初又裁撤約33%，員工人數僅剩不到百人。

John Maraganore回憶起這段經歷，表示“這是我擔任CEO以來最痛苦的決定之一。我們學會了用同理心和同情心來處理這樣一個艱難時刻，積極地爲所有即將離職的員工尋找新工作，並且保留了一份受影響員工及其新潛在職位名單，我親自聯系了行業內的許多人，並爲即將離職的員工尋找住處。”

其次，將重心從技術平台轉移到“產品導向”，蓄力拿出無懈可擊的人體臨牀驗證結果。

Alnylam清醒地意識到，是時候放棄以平台技術打天下的幻想了。

2011年，Alnylam宣布將重心從平台轉移到產品管线，並且承諾在2015年底前將5個RNAi治療藥物推進到臨牀階段。

這一战略大大提高了其RNAi療法轉化率。2011年秋天，Alnylam第一個重要臨牀試驗結果出爐，在其ALN-TTR01臨牀試驗中，患者50-03表現出明顯的TTR敲除，首次證明了RNAi療法在人體的積極療效。

2018年8月，FDA批准Alnylam研發的RNAi藥物Onpattro（通用名patisiran）上市，這是FDA批准的首款RNAi藥物。

此後，Alnylam幾乎每年都有一款新藥上市。從數據來看，Alnylam的產品組合被證明具有極高的臨牀轉化成功率達64.3%，遠高於行業平均水平。

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