百濟神州布局mRNA賽道，押寶深信生物的L...

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21新健康

百濟神州布局mRNA賽道，押寶深信生物的LNP遞送技術價值幾何？

2年前

百濟神州布局mRNA賽道，押寶深信生物的LNP遞送技術價值幾何？

來源丨21新健康（Healthnews21）原創作品

作者/魏笑

編輯/徐旭

圖片/圖蟲

日前，百濟神州宣布與深信生物達成全球战略合作。根據協議條款，深信生物將從百濟神州獲得一筆首付款，並將基於mRNA-LNP合作研究項目取得的研發進展、注冊進展和商業化裏程碑有權獲得額外付款和分級特許權使用費。百濟神州將擁有雙方共同研發的mRNA-LNP產品的全球獨家开發和商業化權利。

對此，有業內人士指出，這次合作是國內mRNA行業內的一件大事，從某種程度上證明了深信生物mRNA技術尤其是遞送技術平台的潛力和價值，同時也表明業內很看好mRNA技術在更多領域的治療價值。

博泌生物和科鎂信的聯合創始人、新加坡國立大學醫學院助理教授史家海向21世紀經濟報道記者指出，mRNA藥物是長鏈核酸藥物，能直接表達成蛋白。mRNA藥物开發技術屬於顛覆性創新，其基本可以替代所有的蛋白質藥物，這也是目前該領域投資火熱的原因。

史家海指出，脂質納米顆粒(LNP)屬於第二代遞送系統，是目前主流的載體遞送方式，常應用於疫苗、基因編輯領域，其中主要原因是這兩個領域需要的表達量都較低。

目前第三代遞送系統正迅速發展。史家海表示，第三代細胞外囊泡遞送系統有較多優勢，例如安全性較好，外囊泡種類之一的紅細胞外囊泡對遞送核酸長度沒有限制；此外，與第二代LNP遞送系統相比，其不僅可以遞送到除肝髒以外的其他組織，還沒有內體陷阱，表達量較高。

LNP遞送系統有何價值？

實際上，藥物研發經歷了從小分子藥物，大分子藥物例如蛋白、細胞因子、抗體藥物等，到核酸類藥物，到今天已步入基因療法時代。小分子和短肽、抗體類藥物作用的靶點是蛋白質，調節蛋白的功能；核酸類藥物作用的靶點是mRNA，調節蛋白的表達；基因療法藥物作用的靶點是DNA，可以改變蛋白的表達，還能可遺傳地修改蛋白的編碼序列。

在人體疾病相關的致病蛋白中，超過80%的蛋白質不能被目前常規的小分子藥物以及生物大分子制劑所靶向，屬於不可成藥蛋白質靶點。另外，現有成藥靶點大多屬於蛋白質型，受自身結構制約難以成藥。

核酸藥物有望突破現有靶點的成藥局限性。據了解，mRNA是蛋白質的前體，能表達翻譯蛋白，如果以mRNA爲靶點，不僅能夠大幅擴大人類基因組中用於治療疾病的靶點比例，還不會受自身空間結構制約。一方面，可以針對細胞內的mRNA，通過基因沉默抑制靶蛋白的表達從而實現治療疾病的目的；另一方面，也可基於mRNA开發新一代疫苗及蛋白替代療法。

史家海向21世紀經濟報道記者指出，mRNA藥物是長鏈核酸藥物，能直接表達成蛋白。mRNA藥物开發技術屬於顛覆性創新，其基本可以替代所有的蛋白質藥物，這也是目前該領域投資火熱的原因。

值得注意的是，目前核酸藥物的主要壁壘包括序列設計、結構修飾、遞送系統。其中，基因工程技術的突破讓核酸藥物設計、結構修飾不再成爲主要問題；但在遞送系統方面，因mRNA分子本身攜帶負電荷難以穿過細胞膜，相關核酸藥物無法進入細胞發揮作用，且極易被核酸酶降解，所以需要特殊的修飾或包裹遞送系統才能實現mRNA藥物的胞內表達，一直以來，遞送技術都是核酸藥物研發的關鍵痛點。

深信生物創始人、首席執行官李林鮮博士也曾介紹，核酸藥物的开發主要面臨核酸分子在體內不穩定性、遞送系統潛在的副作用、核酸藥物遞送系統开發難度大等多方面的問題。尤其是mRNA分子量較大而帶負電荷較多，自身無法進入細胞發揮作用，藥物开發時一般需要由帶正電脂質進行包裹。另外，相關脂質需要可離子化，即在不同酸鹼條件下完成對mRNA的包裹和解離，才能穩定有效的靶向遞送及釋放。

值得注意的是，脂質納米顆粒(LNP)是目前主流的載體遞送方式，常應用於制備疫苗。目前三大mRNA疫苗巨頭企業Moderna、CureVac和BioNTech的新冠疫苗均採用了LNP遞送技術。

具體來看，LNP可將mRNA包裹在結構內部空腔中，提高mRNA穩定性；入胞前，陽離子脂質可實現與帶負電荷的mRNA分子靜電絡合，形成復合體，提高mRNA分子的穩定性；LNP到達細胞膜時，陽離子磷脂與帶負電荷的細胞膜觸發膜融合，細胞膜去穩定化，促進mRNA分子的遞送。內化進入細胞後，隨着含有多種水解酶的溶酶體分解外源和外源大分子，pH值降低形成偏酸環境，使可離子化的脂質質子化，LNP的雙層結構遭受破壞，釋放mRNA，按照“中心法則”與負責生產蛋白的核糖體結合，翻譯成病毒蛋白，即抗體，中和病毒。作爲運輸載體，LNP是mRNA技術成功的關鍵要素之一。

LNP遞送系統有何優點？史家海向21世紀經濟報道記者指出，相對來說，納米脂質體(LNP)遞送系統安全性較好，免疫原性不高；此外，其對遞送長度沒有限制，雖然有一定的內體陷阱問題，即表達量較低，但如用於制備疫苗，其表達量可以滿足需求，且可工業化生產，生產成本較低。

“盡管美國也有研究者指出，公开數據證明LNP能夠遞送到非肝組織中，且有較高的表達量，但猴子試驗數據不是非常好。”

mRNA作爲平台技術可以廣泛應用在疾病預防、替代療法甚至腫瘤治療方面，只要LNP的靶向性足夠好，那么LNP/mRNA的應用場景將前景廣闊。目前除了熟知的疫苗外，通過蛋白替換（表達功能正常的蛋白）、基因編輯（表達編輯系統相關蛋白）手段，LNP已經在代謝疾病、遺傳疾病、癌症等治療中有所應用。

值得注意的是，目前LNP技術仍有很多挑战需要克服，例如靶向性待提高，表達量較低等問題。

“第三代遞送系統”有何優勢？

由於mRNA技術壁壘較高，國際上僅三大巨頭CureVac、BioNTech、Moderna走在前列，國內布局的藥企大多處於早期階段。

據NextPharma數據庫，國內布局mRNA技術的公司有復星醫藥、艾博生物、沃森生物、麗凡達生物、斯微生物、本導基因、深信生物、嘉晨西海、藍鵲生物、美諾恆康、厚存納米、冠昊生物等，其中僅少數公司擁有遞送技術的自主知識產權。

深信生物創始人李林鮮曾師從mRNA領域全球頂尖學者、Moderna技術創始人Robert Langer教授。深信生物選擇自主搭建LNP技術平台，設計並構建成各類可離子化類磷脂。在面對不同應用場景時，分析優化合成的LNP結構和活性數據，以高通量篩選模擬還原核酸藥物的遞送及治療效果，篩選出能夠滿足特定需要的best-in-class的LNP結構。據悉，深信生物已構建了包含近5000個LNP的資源庫，用於篩選適用於不同治療場景的LNP載體。

目前，該公司搭建了兩大技術平台，分別爲mRNA技術平台和LNP技術平台。其mRNA技術平台主要是通過合理設計和優化序列，尋找可與核糖體結合的最佳序列，以更高效和更持久地翻譯出蛋白質；LNP技術平台也稱之爲多樣性脂質體庫（DOLL），採用多種化學方法構建DOLL核心結構，保持分子多樣性。據了解，這種方式比組合庫更能發現新型功能脂質。

自2019年11月成立以來，該公司已累計融資超10億人民幣，投資方陣容匯集了CPE源峰、智飛生物、鼎暉投資、HHF 華翊投資、方圓資本、易方達、君聯資本、南京動平衡資本、中科創星、前海母基金以及藍海資本。

李林鮮接受採訪時曾表示，mRNA公司藥物管线鋪陳、發展節奏的“鑰匙”，掌握在遞送系統手裏，其決定着公司能否走得長遠。

艾博生物是國內領先的mRNA藥物研發公司，也是業內少數擁有自主知識產權脂質納米粒（LNP）遞送技術的公司。

2022年2月24日，北京微生物與流行病學研究所秦成峰研究員與艾博生物合作，在Cell Research期刊發表論文提出一種快速且具有成本效益的脂質納米顆粒（LNP）封裝的mRNA平台，用於體內遞送新冠中和抗體。研究表明，這種使用LNP遞送的表達單抗的mRNA，能夠在體內產生足夠的抗體並提供有效的長期防護作用，突出了這種基於抗體的預防和治療新冠的通用平台的潛力。

mRNA-LNP疫苗在應對新冠大流行的過程中取得了前所未有的成功。輝瑞/BioNTech和Moderna的兩款mRNA新冠疫苗已廣泛投入應用，其他多款mRNA候選疫苗也正在臨牀試驗中。

瑞吉生物也是國內少數擁有mRNA合成技術和mRNA藥物遞送系統相關自主知識產權的新藥研發公司，研究範圍覆蓋癌症、傳染病和罕見病藥物等治療領域。瑞吉生物掌握了載體遞送和非載體遞送兩大技術平台，是全球少數具備多種配體介導的mRNA遞送平台和相關自主知識產權的企業。公司還擁有完備的LNP遞送平台技術和工藝，並已將該技術應用於疫苗類產品的开發。在制劑开發方面，瑞吉生物掌握的LNP遞送技術對mRNA具有優良的包載能力。公司可大規模制備出粒徑均一性良好、穩定性高的mRNA/LNP制劑劑型，符合疫苗的臨牀需求。同時，瑞吉生物還在不斷研發新型LNP組分，不斷實現該領域的技術突破。

值得注意的是，史家海指出，納米脂質體(LNP)屬於第二代遞送系統；第一代通常是病毒遞送系統，免疫原性較高，且對核酸大小有限制，制備較爲困難；第三代爲細胞外囊泡遞送系統，以人體細胞釋放出來的囊泡結構來遞送藥物，因此安全性較好，沒有免疫原性。此外，外囊泡中的一種，即紅細胞外囊泡對遞送核酸長度沒有限制。

與LNP遞送系統相比，第三代細胞外囊泡遞送系統有何不同？史家海表示，細胞外囊泡遞送系有兩大優勢，一是可以遞送到除肝髒以外的其他組織；二是沒有內體陷阱，表達量較高。但史家海也指出，目前該技術尚處於小鼠實驗階段。

作爲紅細胞外囊泡遞送系統的主要研究者，史家海2018年發表研究成果證明了紅細胞外囊泡能用於遞送長鏈核酸藥物，並申請了專利，專利屬於香港城市大學。2019年，史家海和EVX Ventures共同成立了博泌生物，且獲得了該專利授權。