前言

7 月 19 日，據 Insight 數據庫顯示，諾誠健華 TYK2 抑制劑 ICP-488 在國內啓動臨牀（登記號：CTR20221471）。這是一項評價 ICP-488 在健康受試者和斑塊狀銀屑病患者中安全性、耐受性、藥代動力學和藥效動力學的單劑量和多劑量遞增的隨機、雙盲、安慰劑對照 Ⅰ 期臨牀試驗。目標入組人數爲 112 人。

諾誠健華3 款 TYK2 抑制劑在研

ICP-488並非是諾誠健華唯一一款 TYK2 抑制劑，據 Insight 數據庫顯示，針對該靶點，同時布局了 3 款產品，另有 ICP-330、ICP-332 在研，且後者的开發進度更快，已於 2021 年 5 月首次獲批臨牀，同年 7 月首次啓動臨牀。

全球 26 款在研！BMS 領跑，國內百濟已入局

當前已上市的兩代 JAK 抑制劑主要抑制 JAK1、JAK2 以及 JAK3，然而不管是一代還是二代仍存在一些潛在副作用。如，一代的托法替尼等有「泛 JAK」現象，二代的烏帕替尼等有血栓風險。因此，很多企業將目光轉向了同爲 JAK 激酶家族成員的 TYK2，其參與多種細胞因子 IL-23、IL-12、I 型 IFN 的信號傳導，並介導下遊的 STAT 磷酸化。在銀屑病等多種免疫介導的疾病中作爲細胞因子信號通路的關鍵調節因子發揮作用。據 Insight 數據庫顯示，當前全球共有 26 款TYK2 抑制劑在研，其中已進入臨牀階段的有 12 款，目前，全球範圍內，百時美施貴寶 Deucravacitinib（氘可來昔替尼）進展最快，其在國內的上市申請剛於上周獲 CDE 受理。

早在 2021 年 11 月，Deucravacitinib 的上市申請已獲 FDA 和 EMA 受理，用於治療成人中至重度板塊型銀屑病。FDA 的 PDUFA 日期爲今年 9 月 10 日，不久即將迎來結果。如獲批，Deucravacitinib 將成爲首個獲批上市的 TYK2 抑制劑。此前，BMS 披露了兩項關鍵 III 期臨牀研究（POETYK-PSO-1、POETYK-PSO-2）數據。旨在評估氘可來昔替尼對比安慰劑或阿普米司特（Apremilast）特用於治療中度至重度斑塊狀銀屑病患者的療效和安全性。結果顯示，氘可來昔替尼在皮膚清除、症狀和生活質量方面表現出有臨牀意義的改善。

輝瑞Tyk2抑制劑落戶“新家”

如今，輝瑞的TYK2抑制劑項目終於找到“新家”。Priovant是於2021年9月通過Roivant和輝瑞交易成立的新公司，其中輝瑞授予Priovant口服和外用brepocitinib的全球开發權以及美國和日本的商業權利。輝瑞持有Priovant公司25%的股權。直到去年年底，輝瑞還是百時美施貴寶在TYK2抑制劑領域的主要挑战者。百時美施貴寶的候選藥物deucravacitinib在去年10月份的潰瘍性結腸炎中期試驗中失敗。在百時美施貴寶遭遇挫折後，輝瑞披露了其中期Tyk2候選藥物brepocitinib和PF-06826647的外包許可，但未指明交易中的另一方。輝瑞對外公开的是：Tyk2候選藥物將進入“一家與合作夥伴合作成立的新公司，該公司在晚期炎症和免疫學藥物开發方面擁有良好的記錄。”現在，這家新公司就是Priovant，這是輝瑞與Roivant共同成立的自身免疫性疾病生物技術公司。

輝瑞已獲得Priovant公司25%股份，以換取其Tyk2候選藥物的權利。Priovant已經獲得了輝瑞Tyk2/Jak1抑制劑brepocitinib(PF-06700841)和Tyk2抑制劑PF-06826647（現在稱爲ropsacitinib）的許可，但披露初創公司成立的聲明直接關注前者。今年第二季度初口服brepocitinib啓動了一項評估治療皮肌炎(VALOR)的單一注冊3期試驗。皮肌炎是一種導致肌肉炎症和皮疹的罕見疾病。brepocitinib一項正在進行的系統性紅斑狼瘡(SLE)2b期研究旨在作爲兩項注冊研究之一，預計將在2023年2月產生頂线結果Priovant表示，正在开發brepocitinib治療嚴重的自身免疫性疾病，幾乎沒有獲得批准的療法，其中Tyk2和Jak1的雙重抑制可能比單獨抑制任何一個靶點提供更強的療效。

血液瘤進展：奧布替尼聯合用藥治療侵襲性淋巴瘤展現較高緩解率

另外在第27屆歐洲血液學協會（EHA）年會上，北京協和醫院張炎教授以口頭報告形式分享了諾誠健華奧布替尼聯合抗PD-1單抗治療復發或難治性原發性中樞神經系統淋巴瘤（PCNSL）的最新研究數據。此次研究的數據截止日期爲2022年2月25日。從2021年3月至2022年1月，共有13例患者入組，中位隨訪時間爲7.0個月（1.5-10.5個月）。總緩解率（ORR）爲61.5%，其中完全緩解率（CR/CRu）爲38.5%，部分緩解率（PR）爲23%。預估1年無進展生存期（PFS）率爲67.7%。

奧布替尼每日連續給藥，在所收集的患者的血漿和腦脊液（CSF）樣本中，奧布替尼的中位腦脊液濃度爲28.7ng/ml。該研究方案總體安全，耐受性良好。對於DLBCLMCD亞型患者，奧布替尼聯合治療方案顯示出令人鼓舞的療效和良好的耐受性和安全性。一項大規模的前瞻性臨牀研究正在注冊中，這將爲DLBCLMCD亞型患者提供新的潛在治療選擇。

總結

通過頂尖國際學術會議，諾誠健華在血液瘤、實體瘤和自身免疫性疾病三大領域充分展示了創新實力。期待這些創新藥物早日上市，造福更多患者。

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