引言

2022年8月4日，藥審中心承辦了輝瑞的1類化藥，ARV-471的臨牀申請，這是一款靶向降解ER（雌激素）受體的PROTAC藥物，用於ER陽性HER2（人表皮生長因子受體2）陰性乳腺癌患者。

（圖源：CDE官網）

ARV-471

ARV-471原本是由Arvinas公司（PROTAC藥物的先驅公司，其創始人就是PROTAC技術的發明者）研發，2021年7月，輝瑞以24億美元的價格與其達成合作，共同促成ARV-471的商業化，目前正處在臨牀2期試驗階段。

ARV-471藥物基本信息

截圖來源：藥融雲全球藥物研發數據庫

2021年，輝瑞公布了ARV-471的1期臨牀數據，在30mg-700mg所有劑量水平都觀察到了高水平的ER降解（89%），並且其具有良好的耐受性，最嚴重的不良反應爲靜脈栓塞（1例）。38名具有實體瘤（RECIST）可測量病竈的患者中，3名患者表現出確認的部分反應（PR）。在 47名CDK4/6抑制劑預處理的患者中，臨牀受益率（CBR，在治療後獲得完全緩解、部分緩解或至少6個月病情穩定的晚期癌症患者的百分比）爲40%。

PROTAC技術

PROTAC是一種利用小分子化合物來調節蛋白水平的靶向蛋白質降解技術，具有降解目標致病蛋白和調節相關信號通路的潛力，這是傳統療法(抑制劑/激活劑)無法實現的。作爲一種新的方法，PROTACs已經獲得了學術界以及制藥和生物技術行業的極大關注(例如，Arvinas、C4治療公司、凱梅拉治療公司、阿斯利康、拜耳、諾華和Vertex等)。

PROTAC技術的優勢：

1.靶點覆蓋範圍廣，可靶向不可成藥蛋白

目前已知可被PROTAC降解的蛋白已經有100多種，其中有30多種對癌症發展相關蛋白質的研究，整理如下：

人體細胞中80%的蛋白缺乏可供傳統小分子結合的活性位點。由於PROTAC只需要與目標蛋白弱結合就可以特異性地“標記”它，然後利用UPS系統將之降解，因此只要找到能與目標蛋白結合的配體，就能解決不可成藥靶點的問題。

2.適用疾病範圍廣

癌症，神經退行性疾病以及病毒性疾病都可以通過PROTAC技術進行藥物研究。PROTACs還可以通過靶向IRAK4、sirtuin和PCAF/GCN5等來治療免疫疾病，以及通過靶向HCVNS3/4A蛋白酶等來治療病毒感染。

3.效果相對抑制劑更好，並且毒性更低

傳統的抑制劑藥物，需要持續佔據靶蛋白催化結合位點才能引發所需的生物反應，PROTAC則是降解靶蛋白的骨架，不需佔用催化位點，由於PROTAC在此過程中不會降解，它可以促進多個POI等效物的泛素化和降解，從而以亞化學計量方式運行。理論上藥物可以在體內持續運轉，以更低的劑量獲得更好的效果。

有研究發現一種PROTAC可以選擇性地誘導PARP1切割，效果是PARP抑制劑Niraparib的5倍，並且毒性更低。

4.克服藥物的耐藥性

小分子藥物耐藥的產生有多方面的因素，存在靶標過度表達、存在競爭性天然配體或靶蛋白突變導致靶標接合喪失隨後產生的抗性的情況。PROTAC直接靶向目標蛋白，有希望突破這種原因引起的耐藥。

PROTAC藥物競爭格局

經藥融雲數據庫查詢，在PROTAC藥物研發領域，目前進展最快的就是Arvinas的ARV-471、ARV-110（靶向降解雄激素受體（AR））和C4 Therapeutics的CFT-7455，均處於2期臨牀，但僅有ARV-471在國內提報臨牀。

PROTAC藥物研發情況（臨牀2期）

數據來源：藥融雲全球藥物研發數據庫

而國內十余家公司早已布局PROTAC藥物，已經有5款進入臨牀階段，分別是海思科的HSK29116（國內首款進入臨牀的PROTAC藥物，2021年4月獲批臨牀），开拓藥業的GT20029，百濟神州的GBG-16673，冰洲石生物的AC0682和海創藥業的HP518。

參考來源：

[1] CDE官網

[2] 藥融雲數據庫

[3] 輝瑞官網

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