如果說此前信達信迪利單抗、和黃醫藥的索凡替尼等產品赴美申報受阻，只是打擊了中國創新藥出海一時的積極性，那么當跨國藥企开始“放棄”來自中國的創新藥時，這將是對中國創新藥出海的沉重一擊。

近日，禮來在其三季報中表示，該公司已經正式放棄信達生物的PD-1產品信迪利單抗在中國以外的權利。

2015年3月，信達與禮來達成战略合作，其合作內容之一便是雙方共同开發和商業化包括信迪利單抗注射液（達伯舒，英文商標：TYVYT）在內的腫瘤藥物。2019年3月，雙方成功在中國市場商業化信迪利單抗；同年，信迪利單抗成爲首個被納入中國醫保目錄的PD-1抑制劑。2020年8月，雙方又擴大關於信迪利單抗的战略合作，信達生物授予禮來信迪利單抗在中國以外地區的獨家許可，禮來將致力於將信迪利單抗推向北美、歐洲及其他地區。根據協議，禮來支付2億美元的預付款，並承諾高達8.25億美元的潛在裏程碑。而如今禮來選擇放棄，對信達而言不僅意味着該產品的潛在裏程碑付款打水漂，也意味着該產品的出海之路更加遙遙無期。不過根據信達對此事的回應，此次收回信迪利單抗在海外的權益是一項商業決策，中國市場不受任何影響，並且此事不會影響兩家長久以來建立的战略合作關系和其他產品上的合作。

對於發展中的創新藥而言，能夠獲得與大藥企的合作，不僅僅企業獲得資金支持，探索出海的重要途徑，也是自身研發實力被國際認可的重要標志，是中國創新藥研發和品質不斷升級的底氣和信心所在。尤其是自2020年之後，License-out迎來爆發性增長，華安證券數據顯示，2020年交易金額10億美金左右的合作就有4個，其中包括天境生物與艾伯維、信達與羅氏、信達與禮來、基石藥業與EQRx的合作等。此外還有加科思、復宏漢霖、復創醫藥等多個創新藥企與MNC的License-out大手筆合作。

但是這些創新藥的成色究竟如何，是否能夠通過這一途徑順利出海，答案正在顯現。

回看2020年的4大重磅License-out案例，除了禮來選擇放棄信迪利單抗海外權益之外，EQRx此前也宣布由於沒有商業上可行的途徑，將放棄引進自基石藥業的PD-L1產品舒格利單抗在轉移性非小細胞肺癌在美國的申報。

至今，除了百濟神州的澤布替尼和傳奇生物的CAR-T之外，實現自主出海的中國創新藥仍寥寥無幾。不得不承認，我國的醫藥創新與海外大藥企仍存在巨大的差異。

中國的醫藥創新之路究竟如何走？

在由中國醫藥企業管理協會、中國醫藥生物技術協會、農工黨中央辦公廳、杭州城西科創大走廊管理委員會、杭州市投資促進局主辦，農工黨中央醫療衛生工作委員會、農工黨中央生物技術與藥學工作委員會、農工黨中央青年工作委員會、E藥經理人、中國醫療健康產業投資50人論壇承辦的2022'第十四屆中國醫藥企業家科學家投資家大會上，國盛證券醫藥行業聯席首席分析師胡偌碧、華安證券首席分析師譚國超分享了各自的觀察，總結了跨國藥企的發展經驗。

01研發向罕見病腫瘤集中

如果說對外授權是借船出海，那么對於中國企業而言，要實現自主出海，必須從自身的研發實力和產品管线布局抓起。

從藥品的銷售業績來看，海外大藥企大多有自身拉動業績的王牌產品及疾病領域。如輝瑞得益於新冠藥品加成，2021年正式登頂全球藥品制藥業務收入榜首，達795.52億美金，其中疫苗貢獻了46.2%的營收，同時也拉動了輝瑞整體業藥品的增速達到95%。但是去掉新冠產品之後，輝瑞其他產品整體增速較爲平穩，爲60%。位居第二的艾伯維，其藥品板塊營收達到了561億美金，增速達11%，其自勉領域的產品貢獻了45%的營收。從疾病領域來看，吉利德在抗感染領域佔據主導地位，GSK是呼吸領域的王者，而再生元、拜耳則是眼科領域的主要銷售主體。

如果對18家跨國藥企已經披露的1400條研發管线進行詳細的分類梳理發現，這些大藥企在不同的角度均有自己的獨特之處，例如諾華的在研管线最多，羅氏的研發投入非常大，而阿斯利康的研發費用率是最高的。

會上胡偌碧在分享中指出，從這些海外大藥企的在售產品來看，腫瘤仍是最熱門的子領域，該領域不僅在售品種最多，而且銷售額的佔比也最大，整個腫瘤板塊收入佔比達26%，盡管一些產品受生物類似藥的衝擊，增速有所放緩，但是2021年該板塊的整體同比增速仍有8%。統計顯示，腫瘤藥仍是這些大藥企研發管线布局最熱門的領域，佔在研管线總數的45%，然後免疫炎症、心血管、代謝、神經系統領域。

胡偌碧表示，這些大藥企在腫瘤領域值得關注的一個趨勢是，向罕見病腫瘤集中，如今罕見病腫瘤領域的研發管线數達到了930項。其主要驅動因素之一便是，它比常見的瘤種臨牀試驗成功率高了10倍以上。

而新冠領域產品在2021年仍舊火熱，佔18家海外大藥企總體收入的15%，排名第二。而自勉領域因爲市場群體龐大，其中也不乏重磅產品，是僅次於腫瘤、新冠的產品，佔比也達到了15%，該子領域增速達到了11%。而罕見病藥品市場則迅速擴容，增速達17.7%，是各個子領域增速最快的，此後是眼科，增速達14%左右。另外，在呼吸、神經系統疾病領域由於一些大產品專利過期，新藥推進艱難，增速較爲平緩，而抗感染領域，如果剔除新冠產品之外，整體發展較爲低迷，疫情以來爲負增長。

02 注重創新技術平台拓展

另外，跨國藥企整體上都非常注重創新技術平台的拓展，尤其是早期管线中，新分子類型佔比非常大，例如雙抗、ADC、CAR-T等。

由於雙抗與多抗具有療效優、成本低、开發周期比較短等優點，已經成爲未來重要的研發方向之一。至2022年2月，全球已經有5款雙抗藥物上市，適應症覆蓋了腫瘤罕見病和眼科等疾病領域。根據 Nature綜述預測，9款已經上市或者即將上市的雙抗產品的市場總銷售額預計在5年內能達到37億美金。從靶點來看，海外大藥企的研發整體上是以 CD3、PD-1爲主的雙抗組合。

值得關注的是，跨國藥企耗費了大量的精力用於布局雙抗的技術平台。如羅氏的研發管线中對雙抗多有側重，其適應症除了腫瘤之外，還有眼科專用雙抗產品Vabysmo已經於2021年1月份上市。此外羅氏在雙抗的研發布局中偏愛CD3靶點，並且其雙抗平台已經經過多次迭代，其高通量的雙抗特異篩選平台FORCE、前藥雙抗平台Pro-TCB、PACE等接連問世。

第二個值得關注的創新技術則是ADC。該技術已經發展到了第3代，該賽道也日漸升溫。海大藥企其實除了自研之外，還借助資本實力，通過收購交易的方式去布局這一領域，導致ADC領域交易非常頻繁， 2017-2021年4間，ADC交易金額的首付款翻了2倍多，交易金額的總額翻了三倍多。

此外，海外大藥企在分子膠化合物平台也有諸多布局。以BMS的蛋白穩態技術平台爲例，該平台旨在降解靶標蛋白，已經开發了一系列化合物，建立了CELMoD分子膠化合文庫，其中CC-92480、iberdomide等已被开發用於多發性骨髓瘤以及更多適應症的治療。

第四個值得關注的平台是CAR-T或者是細胞療法。目前，CAR-T是抗腫瘤領域最具前景的發發展方向之一，已經上市的幾個CAR-T產品的增速高達58.1%。

胡偌碧表示，從全球的競爭格局來看，新興公司通過掌握CAR-T的這種創新技術來入局，而大多數跨國藥企則是通過並購合作引入項目來獲得平台。比如已經有產品上市的BMS、吉利德，主要通過與biotech公司合作研發來布局。

而諾華手握首個自主研發的CAR-T產品，在細胞治療領域已經積累了頗多經驗。2021年諾華公布了其生物醫學研究院（NIBR）推出的新一代CAR-T平台T-Charge。該平台將成爲諾華管线中各種新的研究性T細胞治療开發的基石。通過T-Charge平台，諾華的目標是用新產品革新CAR-T細胞治療。

它既能保留T細胞的幹細胞特徵，維持其自我分化和自我更新和成熟的能力。並且與以往CAR-T細胞基本上都是在體外制備不同，T-Charge能夠將這個過程去轉移到患者體內，減少體外擴增的時間，可以讓生產周期縮短到小於兩天，同時，與現有CAR-T細胞產品相比，通過T-Charge平台开發的CAR-T細胞產品，其輸注劑量可減少10-50倍。可以產生更強效更持久的臨牀緩解，以提高應答率跟響應的持續時間，降低嚴重的不良反應。

03 海外大藥企發展啓示

對於中國創新藥而言，即便屢屢受挫，但是若以2015年藥審改革爲起點來看，中國創新藥的出海之路才剛剛开始。

僅僅從產品的FDA申報方面，我國藥企仍有諸多有待完善之處，譚國超在分享中提出：

一方面企業要時刻關注相關領域產品信息，提前考慮標准療法的變化，將可能獲批並成爲標准療法的藥品作爲對照組，應對FDA對於對照組涉及符合美國臨牀實際的要求；

另外，企業要嚴格依照FDA規定的申請流程、臨牀試驗條件、所需數據开展，保證臨牀試驗數據的真實和完整性；

第三，提前與FDA進行溝通、談判，如臨牀試驗涉及方案是否可行，就標准治療方案的對照問題達成一致；

第四，企業可以考慮更加靈活的監管政策，符合未滿足的臨牀需求，例如罕見病或者其他新的藥物類型等。

而在企業發展战略，以及研發布局方面，胡偌碧表示，國內藥企也可以借鑑以下海外大藥企的發展經驗：

一是，一定要針對實際需求進行產品布局。比如輝瑞結合近年來疫情形勢，積極布局新冠產品，也是在新冠疫苗、新冠口服藥的加成下，再次登頂制藥企業收入榜首。

二是，對某個疾病領域進行深入全面的布局，在產品之間形成協同互補，建立細分領域的統治力。像羅氏從曲妥珠單抗、帕妥珠單抗，到推出HER2-ADC藥物恩美曲妥珠單抗，實現了 HER2靶點的全面布局，覆蓋了乳腺癌患者從早期到晚期的病程，在乳腺癌領域打造了別人難以匹敵的競爭力。

三是，重視新興技術平台能力建設。例如，吉利德憑借ADC、CAR-T產品快速放量，其讓其腫瘤板塊的收入增速超過了80%，這種平台化的能力建設，使得創新分子陸續輸出，有助於企業形成新的產品梯隊。

四是，把握產品迭代的機會。如禮來不斷推出新的降糖產品，其GLP-1產品，在降血糖的同時，還不斷开拓他適應證，讓禮來的市場增長遠高於糖尿病市場的整體增速。

五是，企業間要積極合作，互利共贏。其代表性企業如阿斯利康，通過合作並購打造生態圈，以進行資源整合、優勢互補。

（以上部分內容編輯自華安證券首席分析師譚國超、國盛證券醫藥行業聯席首席分析師胡偌碧在2022'第十四屆中國醫藥企業家科學家投資家大會上的研報分享，觀點僅供參考，不構成投資建議。）

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