3月份，BioNTech以2億美元預付款獲得了抗CTLA-4抗體候選藥物ONC-392，爲CTLA-4這一賽道感到高興的同時，我們對全球首個進入到臨牀階段的全人源僅重鏈抗體HBM4003進行了回頭看。

1. 臨牀

2. 設計

3. 題外

4. 結語

1

臨牀

HBM4003於2019年11月4日完成首例給藥，ONC-392於2020年9月23日完成首例入組，比HBM4003的進度大約晚了10個月，目前HBM4003剛剛結束1/2期，而ONC-392於2023年1月登記了新的3期臨牀（NCT05671510）,1期試驗仍在進行中。

根據Clinicaltrails登記信息作爲一個無縫二/三期試驗設計，ONC-392仍需進行劑量探索後進行拓展從這個角度來看，雙方處於齊頭並進當中。

根據公司已發表的數據顯示，HBM4003在HCC（單藥）和黑色素瘤（聯用toripalimab）上取得PR，加上最新在AACR公布的高級別神經內分泌腫瘤（聯用toripalimab），共3個瘤種取得PR，尤其在黑色素瘤及神經內分泌癌上取得階段性的best-in-class的數據，此外自ASCO官網顯示，公司即將在近期展示在肝癌中聯用toripalimab的數據。

ONC-392在NSCLC（單藥）、巢癌（單藥）、癌（聯用K藥）、TNBC（聯用K藥）和黑色素瘤（聯用K藥）取得PR，共5個瘤種，其中NSCLC和癌取得了CR。

上述HBM4003和ONC-392取得PR的瘤種，都有在先前經過抗PD-(L)1治療後進展的患者中取得PR的案例（神經內分泌腫瘤除外），其中ONC-392更是在Y藥治療進展後的黑色素瘤中取得了PR。而HBM4003進入臨牀時間早，病人積累多數據更爲扎實。

早期臨牀的有效性方面，ONC-392與HBM4003各具特色。

下面說說安全性，這兩款產品各具特色，ONC-392和傳統的腫瘤免疫抗體相似，偏好遲發性毒性，而HBM4003則有一定的安全性優勢。

HBM4003披露了總數超過170人的安全性數據，有3個隊列出現了DLT，分別爲0.3mpk QW、0.3mpk聯合toripalimab 240mg Q3W和0.3mpk聯合K藥 200mg Q3W。多數患者的irAE出現在多個療程之後，並有多例持續用藥1年以上無顯著毒性案例。

雖然出現了DLT，但聯合用藥隊列的≥3級TRAE發生率都遠低於CHECKMATE-067裏的O藥+Y藥隊列對應的數據，分別爲8.3%~18.2%和59%，這是HBM4003的安全性優勢。

而唯一一個≥3級TRAE發生率超標的是0.6mpk Q3W這一隊列，達到了66.7%，根據治療前後配對腫瘤標本分析提示，0.45mg/kg劑量下瘤內Treg下降達75.6%，公司在Treg清除顯著的基礎上無需繼續增加用量因此後續試驗中並未採用0.6mpk這一劑量。

說到這裏，簡單提一下DLT和≥3級TRAE之間的區別，由於DLT是限定1個周期或2個周期來判定的，一旦超過DLT的觀察期，後面不管發生什么不良事件，也不屬於DLT了。

慢性子的ONC-392披露的數據裏，沒有出現DLT，但是單藥≥3級TRAE發生率和CHECKMATE-067裏的Y藥單藥發生率接近，都在30%左右。而聯合抗PD-1抗體的發生率則比O藥+Y藥低，分別爲38.5%和59%，但仍高於HBM4003。

這裏面需要額外考慮兩個因素，ONC-392在3mpk Q3W隊列裏，已經證實重復給藥會產生藥物積累，所以當下單藥和聯合用藥的≥3級TRAE發生率隨着樣本量擴大和更多的給藥周期，有可能會升高，這裏主要由於免疫檢查點抑制劑在irAE上具有遲發性導致的，這是它的一個潛在劣勢。

另一個因素就是Y藥在許多獲批的適應症裏，只給4劑，而ONC-392和HBM4003目前則沒有這個限制，且HBM4003最長用藥時間近兩年，這是兩個藥物的共同優勢。

從有效性與安全性的平衡來看，ONC-392在安全性上幾乎沒作讓步，但療效上有較大突破。HBM4003在更大的樣本量驗證了藥物的安全性優勢，安全性上留有更多余地，在部分瘤種中有着非常亮眼的表現。

每家公司的开發策略都不盡相同，對於免疫治療藥物，OS才最能體現這類藥物的價值，早期ORR並不能將免疫治療藥物的潛力充分展示出來，因此兩家產品的療效依然有待後續試驗驗證。

2

設計

這兩者背後的差異，都歸咎於當初提出了不一樣的理論假設。

ONC-392僅在SITC 2021上披露了分子機制，之前發表在其他期刊上的對CTLA-4理論基礎探討的文章不太確定是否ONC-392的數據，比如與Y藥相比，表位、親和力以及是否阻斷CD80/CD86與CTLA-4結合等等，下面只說SITC 2021這篇文章披露的數據及官網介紹。

從殺傷性上，HBM4003和ONC-392都對Fc段進行修飾，殺傷/抑制表達CTLA-4的Treg細胞。但兩者選用的突變位點不同，因此對不同FcgR的激活各不相同，前者是增強ADCC的刺激信號，後者是通過pH依賴的靶點結合與循環抑制Treg細胞的活性。

HBM4003通過對Fc段（S239D和I332E）進行修飾，以增強ADCC功能和降低半衰期。在同一個試驗中，對CD16a-158F/V的親和力比Y藥高7~15倍，ADCC能力大約100倍強於Y藥。

ONC-392在小鼠上，對FcgRI和IIIA的親和力與野生型IgG1相似，FcgRIIB弱於7~10倍，FcRn高親和力（YTE突變）6倍於野生型IgG1。FcRn的親和力強化，使得半衰期也應該有所延長（但沒看到具體數據），這可能是臨牀上產生蓄積原因之一。

從安全性上，才是這兩者差異最大的理論假設，它們都想避开作用於外周Treg細胞，只想作用於腫瘤組織裏的Treg細胞，基於同一個目的，兩者採用了不同的策略。

HBM4003利用全人源僅重鏈抗體分子量較小的優勢，增強腫瘤滲透，縮短半衰期以加快外周HBM4003的清除，從而達到上述目的。

ONC-392通過設計pH敏感性抗體，利用腫瘤微環境偏酸性的特性和FcRn再循環機制，保留外周的CTLA-4，以保證安全性。

從現有的臨牀數據（安全性與有效性之間的平衡）來看，對於CTLA-4這一靶點來說，pH敏感性抗體設計似乎很有看點的，而HBM4003則展現了更豐富的臨牀和轉化醫學證據。和鉑醫藥在其官方公开的病人數據中顯示了HBM4003作用下病人腫瘤內Treg被區別於外周血的長期抑制，證明了其理論的有效性。

圖1 HBM4003單藥病人切片數據（左側C2D21顯示腫瘤內Treg已被清除75.6%，而右側C2D21顯示外周血數據幾乎回到基线水平）

3

題外

下面聊一聊，小分子量抗體具有更高的腫瘤滲透性到底是怎么一回事？

圖2可以看到，在小鼠體內，給藥1小時後和給藥24小時後，HBM4003在腫瘤中相對於在血漿的分布比例從8%左右增加到50%以上。

圖2 HBM4003小鼠體內腫瘤滲透性數據（來源：HBM4003的PNAS文章）

那么常規的分子量在150kDa左右的抗體的滲透性如何呢？在該文章的補充數據裏，也給出了常規抗體的滲透性數據，24小時後達到了14%左右，遠低於僅重鏈抗體的50%左右，腫瘤滲透性提高了好幾倍。注意該百分比同樣是跟血漿中暴露量相比，因此受到對照抗體的半衰期、清除速率和親和力等多因素的影響。

圖3 HBM4003小鼠體內腫瘤滲透性補充數據（來源：HBM4003的PNAS文章）

因爲兩個不同PK不同清除率的抗體很難直接對比腫瘤滲透，所以研究者採用了相對比例的比較方法。具體是以某個時間點，血漿裏的分布量看做100%（因爲一般血液裏的含量是最多的），然後其他組織器官的分布量除以血漿裏的分布量，就得出這個分布比例了。這裏牽涉到兩個重要變量（時間點和藥物血漿濃度），而且是一個相對值。

採用相對值的方法，更明顯的體現了藥物於特定時間點在腫瘤與外周血中的分布差異，這也是HBM4003通過降低藥物在外周血中的分布來提高安全性的途徑。

從圖3來看，傳統抗體H2L2和僅重鏈抗體HCAb 4003-2這兩者注射時的放射性含量可以看作等量的，在24小時的時候，兩者在腫瘤組織裏的分布量都在2萬個單位左右。由於實驗中未能使用單一變量的對比抗體，僅以同時間的血漿暴露量作爲基准，考慮到HCAb分子更小的體積，可以推算僅重鏈抗體的組織穿透性較傳統抗體有約50%~1倍的提升。

至於小分子量抗體的滲透性如何，是需要嚴格意義上的對照試驗才能得出較爲嚴謹的結論，要求對照組的傳統抗體在表位、親和力、Fc段有無修飾等因素都得與小分子量抗體相同。

所以談論HBM4003的高滲透性，並沒有改變這款抗體的設計初衷，減少外周的暴露，能夠達到提高安全性的要求。這一機制是具有廣譜性的意義的，對於以後藥物的开發也具有重要的指導作用。

 結語 

新藥开發就是這樣子，發現問題，提出假設，設計相應的藥物，到臨牀上驗證。HBM4003與ONC-392之間的比拼，就是理論假設上的比拼，目前從作用機制和臨牀數據來看，雙方各具一定的亮點和優勢。至於下一回合，誰先真正取得3期臨牀成功，結果尚未知。

OS才是免疫治療藥物的真正展示實力的地方，而目前兩個產品中HBM4003釋放了更多的OS數據，黑色素瘤的一线治療的6個月OS率超過80%，相當可觀，安全性優異的HBM4003隨着試驗的時間延長，或許將爲雙免疫療法帶來突破。

聲明：以上內容僅供參考，不構成投資建議。

豐碩創投

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