財富和油膩是這個時代的兩大焦慮。

事關油膩，在GLP-1引爆減肥藥市場之後，下一個金礦已經探明。涉及NASH（非酒精性脂肪肝炎）藥物研發突破的美股新泰醫藥、Viking、Akero，最近一年都發生5-10倍的漲幅，而國內幾無動靜。

GLP-1類藥物在NASH領域也大有前景。肥胖、NASH、糖尿病患者高度重疊，幾乎所有NASH患者體重超過標准體重的10%以上，約有1/3 NASH患者存在Ⅱ型糖尿病。

NASH是一種沉默的慢性病，脂肪堆積在肝髒內，不像肥胖一樣影響顏值，也沒有明顯症狀，但可能要命。NASH患者10~15年內肝硬化發生率高達15%~25%，心血管疾病、惡性腫瘤和肝硬化失代償是引起NASH患者死亡的常見原因。

B超室是油膩中年的噩夢。國內普通成人B型超聲診斷的NAFLD（非酒精性脂肪肝）患病率10年期間從15%增加到31%以上，而肝活檢顯示NAFLD患者中NASH佔41.4%。

繼阿爾茨海默症後，人類將在又一個無藥可用的疾病領域取得突破，NASH首藥有望在2024年商業化，解封400億美元市場。

01 

一個失望和三個希望

奧貝膽酸（FXR激動劑）

奧貝膽酸是全球第一個進入III期臨牀研究的NASH藥物，今年5月19日，FDA以15：1的投票結果推遲奧貝膽酸NASH適應症上市申請。

奧貝膽酸屬於老藥新用，2016年5月，獲得FDA批准用於治療原發性膽汁性肝硬化（PBC）患者。

獲益小於風險。第二次期中分析數據顯示，接受奧貝膽酸（25mg，每日1次）治療18個月時有22.4%的患者實現了纖維化程度至少改善1級且未出現NASH惡化，10mg奧貝膽酸組的數據與安慰劑組沒有統計學差異。安全性方面，25mg組瘙癢發生率爲55%，10mg組爲33%。其不良反應可能會加劇NASH合並症的發生，25mg組還有嚴重的“藥物性肝損傷”信號。

國內FXR激動劑路线：雅創醫藥HPG-1860（臨牀II期）、歌禮制藥ASC42（臨牀II期）、拓臻生物TERN-101（臨牀II期）、軒竹生物XZP-5610（臨牀I期）

Resmetirom、VK2809（THR-激動劑）

新泰醫藥（Madrigal）的Resmetirom有望成爲NASH首藥，計劃於今年Q2向FDA提交上市申請。

去年12月，Resmetirom用於治療NASH的III期MAESTRO-NASH研究達到雙重主要終點。在NASH緩解且纖維化不惡化的主要終點上，高劑量組、低劑量組和安慰劑組的發生率分別爲30%、26%、10%；在纖維化改善≥1級且NASH不惡化的主要終點上，三個組的發生率爲26%、24%、14%；在次要終點LDL-C降幅上，三個組分別爲-16%、-12%、1%。這也意味着不僅能夠緩解NASH，還具有降低心血管風險的治療潛力。在安全性方面，高低劑量組均顯示出良好的耐受性，最常見的不良反應是治療初期出現的輕中度的腹瀉和惡心。

Viking公司再次驗證THR-激動劑路线的可靠性，NASH新藥VK2809 2b期臨牀今年5月達到主要終點，高達85%患者肝脂肪含量至少降低30%，最高劑量組肝髒脂肪水平平均降低高達52%。安全性方面，94%的治療相關不良事件報告爲輕度或中度。

Viking可能擁有一款潛在BIC產品。

國內THR-激動劑路线：歌禮制藥ASC41（臨牀II期）、海思科HSK31679（臨牀II期）、拓臻生物TERN-501（臨牀II期）、誠益生物ECC4703（臨牀I期）

Efruxifermin（FGF21類似物）

Akero研發的NASH新藥Efruxifermin去年9月達到2b期研究的主要目標，接受50mg劑量治療的患者中無疾病惡化的比例有76%，接受28mg劑量治療的患者中該比例爲47%。分別有29%（28mg）和41%（50mg）的患者達到肝纖維化改善和NASH緩解兩個終點。III期研究預計將於2023年下半年开始招募患者。

國內FGF21類似物路线：安源醫藥AP025、天士力B1344

GLP-1家族

司美格魯肽逐漸走上神壇，成爲阿司匹林、二甲雙胍一樣的神藥。

無所不治，可以恢復體內自然殺傷細胞（NK細胞）功能，包括殺傷癌細胞的能力，還具有緩解阿爾茨海默症和帕金森病的作用。

司美格魯肽治療NASH的II期臨牀試驗達到NASH緩解且纖維化不惡化的主要終點，高、中、低劑量組發生率分別爲59%、36%、40%，而安慰劑發生率爲17%。

6月5日，Akero宣布NASH新藥Efruxifermin聯合GLP-1治療12周的患者肝髒脂肪較基线減少65%，而單獨GLP-1治療的患者肝髒脂肪相對減少10%。聯合療法能使88%患者的肝髒脂肪正常化，而單獨GLP-1治療達到的患者比例僅爲10%。

國內GLP-1路线：信達生物瑪仕度肽（GLP-1R/GCGR）、東陽光藥HEC-88473（FGF21/GLP-1）

02 

國產NASH藥物爆發在即

根據海外驗證的路线，國產NASH藥物中短期看THR-激動劑，長期看GLP-1家族。

據弗若斯特沙利文，全球NASH患病人數2020年達到3.5億人，預計2030年達到4.9億人，我國NASH患病人數預計2030年達到5550萬人。

大部分國產NASH在研藥物採用中美雙報，估算市場空間需用上國際化標尺。

歌禮制藥押注最重，提前多年布局了針對脂肪酸合成酶（FASN）、甲狀腺激素受體（THR-）及法尼醇X受體（FXR）的3款單藥及3款固定劑量復方制劑。預計FASN抑制劑ASC40今年底發布臨牀II期數據，THR-激動劑ASC41臨牀II期正在入組。

THR-將引領NASH商業化，全球排名前三的管线資產都蕴藏着巨大的市場機會。歌禮制藥THR-激動劑ASC41進度全球第三，國內第一。

衆生藥業在NASH領域布局ZSP1601、RCYM001、RAY001，其中，ZSP1601是有全新作用機制的治療NASH的一類新藥，已完成Ib/IIa研究。

正大天晴、四環醫藥、石藥集團以及微芯生物均有NASH藥物正在推進研發中。

美股上市公司拓臻生物THR-靶點管线TERN-501於今年3月在美國啓動單藥以及與FXR激動劑TERN-101聯合用藥的II期臨牀，還布局有VAP-1抑制劑TERN-201。

向港交所遞交上市申請的君聖泰醫藥，核心藥物HTD1801則是NASH領域中國首個獲得FDA授予快速通道資格認定的創新藥，已在美國完成lla期臨牀試驗，試驗結果達到首要終點及多個關鍵次要終點。

任何一次生物科技爆發都會催生鏟子股的機會。

福瑞股份邏輯類似多肽原料藥，也是催化劑將至的鏟子股。NASH相關藥物7個處於III期臨牀，預計明年將陸續商業化，將帶動肝纖維化檢測需求擴容。據evaluatePharm預測，全球NASH用藥市場將達到400億美元，體檢篩查與藥物共同納入保險，假設體檢佔比10%，將達到40億美元市場規模。

福瑞海外子公司Echosens的FibroScan系列肝纖維化診斷儀器可用於NASH 的早期診斷，被納入美國內分泌醫師學會、美國肝病研究學會、英國肝病學會、美國心髒協會、美國胃腸病學會最新發布的相關國際指南中一致推薦。目前已與諾和諾德建立合作關系。

福瑞股份將推動FibroScan成爲全球NASH無創診斷領域的金標准。

2023Q1，Echosens 淨利潤 4624 萬元，歸母 2317 萬元（50.11%的權益），同比增長268%。

非上市公司海斯凱爾在肝纖維化無創檢測設備細分市場，佔有率中國第一、全球第二。

生物科技行業的魅力在於，不會受到滲透率的羈絆，增長動力永不枯竭，新一代技術或藥物總能开啓全新大市場。許多年後，當你發現減脂市場飽和後，防衰老藍海的畫卷又徐徐展开。

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