FGF21:NASH領域逆境前行現曙光
1年前

6月24日,89bio公布其FGF21類似物Pegozafermin治療NASH的2b期臨牀數據,結果顯示,最高劑量組24周時,肝髒纖維化至少有一個階段的改善,NASH沒有惡化比例比安慰劑高20%

去年9月,Akero宣布其Fc-FGF21融合蛋白治療NASH的2b期數據,最高劑量組24周時,肝髒纖維化至少有一個階段的改善,NASH沒有惡化比例比安慰劑高21%,當日股價大漲112.39%。

近幾年,FGF21除了在降糖領域發揮作用,也在NASH領域實現了突破性進展。

NASH是一種嚴重的非酒精性脂肪肝(NAFLD),其特徵是肝髒的炎症和纖維化(結疤),可發展爲肝硬化、肝衰竭和肝癌。非酒精性脂肪肝影響着全球約25%的人口,而20%到25%的非酒精性脂肪肝患者會發展爲NASH,其發病率正在增長,主要是由全球肥胖症流行所驅動。

美國的NASH病例數預計將從2015年的1650萬擴大到2030年的2700萬。飲食和運動是目前治療非酒精性脂肪肝和NASH的標准方法,但依從性很差,而且在治療NASH方面仍有大量的未滿足需求。

Mechanisms underlying development and progression of NASH

FGF21在NASH中的作用

FGF21與FGF19和FGF23一起,是FGF超家族的內分泌成員。已被證明可以作爲內分泌代謝調節劑,在控制葡萄糖穩態,胰島素敏感性和生酮作用方面發揮作用。

肝髒被認爲是FGF21產生的主要部位,並釋放到血液中。此外,肝外組織,如白色和棕色脂肪組織和骨骼肌,也表達FGF21。

FGF21對靶細胞的作用需要FGFRs和-Klotho,這是一種單通道跨膜蛋白,可作爲FGF21信號傳導的受體因子。當兩者結合時,FGF21會刺激胰島素敏感性和葡萄糖代謝,從而導致體重下降。通過FGF21給藥處理或者體內過表達FGF21,能夠降低肥胖的啮齒類動物、猴類以及人類罹患高胰島素血症、胰島素抵抗和高血糖等疾病風險。

FGF21在NASH纖維化中扮演着獨特角色:

內分泌作用:通過增加胰島素敏感性和抑制DNL,將能量從肝髒分配到脂肪,減少脂肪向肝髒的流動。

自分泌作用:誘導應激反應途徑,保護人們免受脂肪毒性的影響,減少炎症的驅動因子。

抑制纖維化:減少造血幹細胞的激活和纖維化基因的表達,並在體外誘導細胞凋亡。

同時,在體內化學性損傷後發揮肝髒抗纖維化的作用,不受代謝性損傷驅動。

但由於天然FGF21分子量小,易聚集及C端不穩定等特性,導致其半衰期短,成藥性差,因此目前开發企業都對其進行一定的設計延長半衰期。

在研藥物

目前治療NASH且進入臨牀的FGF21藥物不多。

NN-9500是諾和諾德的一款每周一次的長效FGF21類似物。

BIO89-100(Pegozafermin)是89bio开發的一種糖基聚乙二醇化FGF21類似物,通過聚乙二醇化技術,可延長天然FGF21的半衰期,並保持其功效。

Efruxifermin(EFX)是一種Fc-FGF21融合蛋白,旨在模擬天然FGF21的生物活性特徵,可調節多種代謝途徑和細胞過程,作用於不同成纖維細胞生長因子受體(FGFR),減少肝髒脂肪和炎症,逆轉纖維化,增加胰島素敏感性並改善脂蛋白,治療NASH。

BOS-580是一款長效FGF21類似物,通過新型二硫鍵穩定,由CHO細胞系生產,使其半衰期延長。

6月22日,Boston公布其FGF21類似物BOS-580的2a期結果,顯示接受BOS-580每月總劑量≥150 mg治療的患者中,≥70%患者肝髒脂肪減少≥50%,而安慰劑治療患者僅爲3%。

去年4月,正大天晴以3.42億元與安源醫藥達成合作,獲得安源醫藥兩款FGF21藥物(AP025和AP026)的中國區和部分亞洲區域的开發和商業化權益的獨家許可。

AP025是人源FGF21的融合蛋白,利用安源特有的連接子平台技術,降低Fc空間位阻的同時,保護FGF21的生物活性。是國內同靶點首個進入臨牀的產品。與國際其他同類靶點藥物相比,AP025採用純天然的人源FGF21作爲活性形式,減少了可能存在的免疫原性。在臨牀前實驗中觀察到了該分子對於肝髒脂肪的有效降低作用。

AP026是FGF21/GLP-1雙功能蛋白,利用安源特有的連接子平台技術與抗體Fc端融合,能夠有效增加分子在血液中的穩定性。

此外,國內還有多家公司處於臨牀前开發階段,包括天士力生物、道爾生物、質肽生物

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