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多款抗體藥物對奧密克戎變異株無效！新冠中和抗體是否還有市場？

新浪財經

2022-03-30 17:45新浪財經官方账號,優質財經領域創作者

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來源：21世紀經濟報道

　　近日，葛蘭素史克（GSK）與合作夥伴VIR Biotechnology聯合宣布，美國FDA已修訂了單抗藥物sotrovimab的緊急使用授權（EUA）情況說明書（Fact Sheet）。FDA已經確定，基於所有可用證據，包括VIR產生的新的活病毒數據，sotrovimab 500mg劑量不太可能對奧密克戎BA.2（Omicron BA.2）變異株有效。基於此，目前，葛蘭素史克與VIR正在准備一套數據以支持更高劑量sotrovimab用於奧密克戎BA.2變異株，並將與世界各地的監管和醫療機構分享這些數據以供討論。

　　2021年5月，FDA授予sotrovimab EUA：作爲一種單劑量靜脈輸注（IV，500mg）療法，用於直接SARS-CoV-2病毒檢測法結果呈陽性、有高風險發展爲嚴重COVID-19（包括住院或死亡）的成人和兒科（年齡≥12歲、體重≥40kg）患者，治療輕度至中度COVID-19。誰能想，在與奧密克戎的對战中，GSK的中和抗體也“敗下陣來”，而在此前，諸多業內人士認爲，GSK的中和抗體是最被看好的產品之一。

　　那么，在當前獲批使用的中和抗體藥物中多數對奧密克戎株失效的情況下，新冠中和抗體藥物是否還有市場？

　　中和抗體PK奧密克戎失利

　　據GSK官方資料，Sotrovimab是一種試驗性SARS-CoV-2中和單克隆抗體。該抗體與SARS-CoV-1（引起SARS的病毒）和SARS-CoV-2上的相同表位結合，表明該表位高度保守，可能使耐藥性難以產生。採用Xencor的XtendTM技術开發的Sotrovimab可在肺部聚集，確保對被SARS-CoV-2感染的氣道組織具有理想的穿透能力，並延長半衰期。

　　此前，GSK和VIR公布的bioRxiv更新數據稱，臨牀前數據表明，試驗用單克隆抗體sotrovimab具有對新SARS-CoV-2變體（B.1.1.529）奧密克戎（Omicron）關鍵突變1的活性，包括在sotrovimab結合位點發現的突變1。這些數據是基於對奧密克戎中發現的特定個體突變進行的僞病毒測試。迄今爲止，已證明sotrovimab對世界衛生組織定義的所有受關注的檢測變異均具有持續活性。

　　除了GSK這款中和抗體藥物，據Antibody Therapeutics數據庫統計，截至目前，全球共有上百個靶向新冠病毒S蛋白的中和抗體項目，其中至少有20個在研項目已進入臨牀研究階段。

　　目前，全球中和抗體臨牀進展較快的產品主要以再生元REGEN-COV2、君實/禮來雞尾酒療法Bamlanivimab+Etesevimab及阿斯利康Evusheld爲主，其中，再生元REGEN-COV2是首個獲得美國EUA和在日本上市的新冠中和抗體雞尾酒療法。而君實/禮來雞尾酒療法Bamlanivimab+Etesevimab在全球獲批使用範圍較廣，阿斯利康Evusheld則在美國、英國、歐盟獲批。至於單用中和抗體療法，主要以GSK和VIR开發的Sotrovimab爲主，該藥物可特異性識別新冠病毒保守表位減少病毒突變株逃逸的可能性。

　　然而，但由於新冠疫情來勢洶洶，病毒不斷變異，在已上市的幾款藥物中，羅氏&再生元的REGEN-COV（ casirivimab+imdevimab） 以及禮來的Bamlanvimab+etesevimab對奧密克戎變異株無效，因此FDA於2022年1月24日修訂對這兩種新冠中和抗體的緊急使用權，限制其在美國範圍內使用，並將這些抗體的使用限制於那些感染或暴露於對這些治療敏感的新冠病毒變種的患者。

　　對此，有業內人士對21世紀經濟報道分析稱，中和抗體藥物主要是通過阻斷刺突蛋白跟其受體ACE2的結合或者阻斷刺突蛋白的構象變化來抑制病毒的入侵，而奧密克戎突變株在病毒刺突蛋白上存在大量突變。基於已發表的文獻和新冠S蛋白和不同中和抗體的結構，其中的一些突變可能會對相當一部分中和抗體藥物的治療效果帶來影響，但具體到某個抗體的影響程度，還需要通過實驗進行驗證。

　　此前，再生元也稱，初步測試發現，其新冠病抗體混合藥物對新毒株奧密克戎無效。這一跡象表明，如果新毒株廣泛傳播，一種重要療法的某些產品可能需要進行修改。

　　對於中和抗體藥物的臨牀治療作用，此前，德國埃森大學醫學院病毒研究所陸蒙吉教授在接受媒體採訪時表示，中和抗體對病毒突變株的作用是有限的。病毒還會繼續進化，總有一個階段，抗體的中和作用效率會降底到一定程度。那么它的保護力、治療作用都會受到極大的影響，在臨牀治療上就不具備優勢。

　　“我們現在所講的廣譜抗病毒藥物，是針對某一類相似的病毒。但新冠病毒具體多樣性，進化也不定向，終結疫情不一定能夠通過廣譜藥物實現，更好的方式是有針對性和強效的藥物。”陸蒙吉說。

　　中和抗體還有市場前景嗎？

　　中和抗體有效阻礙新冠病毒進入人體細胞，是治療新冠肺炎的有效手段。中和抗體療法包括雞尾酒療法和單用療法，通過一種或兩種抗體結合病毒RBD位點，達到阻礙病毒進入細胞的效果。爲應對突變株的影響，採用雞尾酒療法或識別保守位點的單用抗體療法，能降低變異病毒躲避抗體結合的可能性，提高中和抗體治療新冠肺炎的成功率。

　　在談及中和抗體企業目前面臨的壁壘和挑战時，君實生物首席執行官李寧此前在接受21世紀經濟報道記者採訪時表示，主要有三方面：一是病毒變異可能會影響中和抗體的中和活性；二是無法進行全球層面大範圍的覆蓋，成爲普及性藥物；三是抗體藥物的生產要求和成本較高，運輸和使用的便攜性都受到一定的先天限制。

　　盡管中和抗體領域有爭議，但濟民可信大分子總經理王學萍曾在接受21世紀經濟報道記者採訪時表示，中和抗體兼具預防和治療的作用。與疫苗相比，中和抗體不僅可用於治療受新冠病毒感染的患者，也可用於預防性療法，給易感染人群提供被動免疫能力。同時，中和抗體起效快，在接受注射後能夠立即生效，卻對於不能對疫苗產生足夠免疫應答（如老年人和免疫系統受到抑制的患者）同樣有效，特異性強，又被稱爲“生物導彈”。

　　“具備中和活性的單克隆抗體具有特異性好、安全性高、作用機制明確、便於大規模生產、可同時用於預防和治療等優點，目前已經在許多病毒、感染性疾病的臨牀應用中去的積極的效果。”王學萍說道。

　　至於如何解決上述壁壘和挑战成爲中和抗體在研企業面臨的重要難題？濟民可信方面稱，通過獨特的飛泰抗體精准篩選平台可以打破這一壁壘。具體主要通過在液相中加入hAce2與S1RBD蛋白進行競爭性篩選，推測篩選出的中和抗體可以在一定程度上模擬受體ACE2的空間構象，具有廣譜中和新冠病毒的巨大潛力。

　　此外，盡管在與奧密克戎的對战中，有不少中和抗體“敗下陣來”，但絲毫不影響該領域的企業市場表現。例如，3月29日，阿斯利康就宣布，Evusheld（tixagevimab替沙格韋單抗與cilgavimab西加韋單抗組合）作爲一種長效抗體組合，已獲准在歐盟上市，用於成年人和青少年（12歲及以上且體重40公斤及以上）廣泛人群的新冠病毒暴露前預防。Evusheld在歐洲的推薦劑量爲150毫克 tixagevimab替沙格韋單抗 + 150 毫克cilgavimab西加韋單抗，兩種抗體分开給藥，連續肌肉注射。

　　此次Evusheld歐盟獲批主要基於臨牀开發項目獲得的結果。該試驗初步分析顯示，與安慰劑相比，使用Evusheld的受試者發生有症狀新冠感染的相對風險降低了77%；中位隨訪6個月分析顯示，有症狀新冠感染的相對風險降低了83%；保護作用至少持續6個月。Evusheld在臨牀試驗中顯示出良好的耐受性。

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