過去一年，是雙抗步入收獲期的一年，全球範圍內有4款雙抗獲批，數量超越此前總和；而國內關於雙抗的BD交易也創了歷史新高。回顧雙抗多年發展歷程，2014年是一個分水嶺。從這一年开始，雙抗臨牀試驗新增數量开始高速增長。

至今，國內已有超過30家藥企涉及雙抗的研發，進入臨牀階段的藥物已超百款。普米斯生物是雙抗研發領域的佼佼者，盡管2018年成立，但短短四年多時間，已經構建起超過20種產品的管线。作爲主流的創新療法，雙抗發展得如何了？還有哪些疑難點未解決？獵藥人俱樂部聯合E藥經理人特邀到普米斯生物CMC副總裁許英達答疑解惑。

Q：獵藥人俱樂部&E藥經理人

A：普米斯生物CMC副總裁 許英達博士

Q1：有數據顯示，過去一年雙抗獲批數量已經超越此前總和，您如何看待雙抗接下來的發展態勢？

A：現在雙抗的井噴式發展都是多年積累的結果。如果把雙抗比成樂高積木，做藥的過程即是每個小模塊做好後，通過尋找臨牀需求的方式而組合起來。它不要求每一個模塊都是最好的，而是要互相匹配的。

Q2：ADC也是由三個部件組合而來，所以行業中有種說法是，ADC不要過度關注FIC，更好的途徑是做BIC，雙抗的研發也類似這樣嗎？

A：雙抗的組成大致分爲兩類，一類是靶點的組合，一類是結構的調整。其中可以調整的東西有很多，有時候需要FC增強，有時候需要減弱抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用（ADCC），所以在設計時要衡量藥效和毒性，試錯成本很大。如何能在資金和時間允許的範圍內找到一個可行方案，這是企業應該着力的點。當然這個方案不一定是所有選項中的最優答案，但一定是切入點的最優選項。

Q3：對於雙抗來說，技術平台相當重要。用此前驗證過的技術平台再去做雙抗，成功率會高於沒有被驗證過的技術平台嗎？

A：所謂的技術平台，只是制造工具的方式。評論一個工具好壞的標准是適用與否。比如IGG結構，1+1的結構，在成藥性上有很大的優勢，非常穩定；像2+2的結構，會造成較大的毒性。藥效和毒性是相關的，所以問題的關鍵在於，適應症和分子結構是否匹配，並不是平台如何。

Q4：那么何種類型的團隊能夠在雙抗上降低這種試錯成本，從而獲得成功？

A：很多事情都是依賴過去的路徑積累的經驗。從靶點確立到臨牀、上市，制藥的鏈條相當長，所以如果沒有從0到1的一次或者幾次的經驗，很難把握每個環節所需要的“點”是什么。有經驗的團隊，從第一步就能確定自己要找的分子畫像，然後制造對應的工具。

Q5：資本寒冬以來，投資人減少了對平台技術公司的投資，他們認爲未經驗證的平台技術公司價值很低。對此您怎么看？

A：從公司發展的角度，相對單個產品，平台技術的公司後續會產生規模效應。把平台比喻成做手機的流水线，有做蘋果的高端流水线，也有做低端手機的流水线，如果用蘋果的流水线去做低端手機，也不見得能發揮出對應的效果。

Q6：與單抗、ADC相比，雙抗療法中CMC的作用和難度有何異同？

A：雙抗，對稱結構相對簡單，主要關注的地方如是否被切，是否有碎片，是否產生聚集等等，這些歸根結底在於質量設計。另外，挑分子時要了解雙抗的小模塊是否粘性過大，這要求大家在兩邊分子發現時要仔細做成藥性分析。

CMC需要在前期把好每一道關卡，後期其實是一個輕松愉悅的過程。所以CMC的高度取決於你每一步能不能做得又快又好，然後組合成整體是不是又快又好。如果每一關都做得粗糙，還一味求快，最後的成果是一堆沉澱或雜質，等於是前功盡棄。

很多公司在入門的時候，把入口設置得過窄，推進緩慢，所以如果有活性要搶速度時，着急往前推，這時就考驗CMC團隊解決問題的能力。

說到事情的本質，其實國內大多數人都是“照貓畫虎”，不會主動探尋問題的本質，只能遇到問題解決問題，而不是避免下一次問題的發生。做原創創新也是如此，解決問題的思維所孕育的只能是模仿式的創新。從0到1不是中國的強項，中國的強項是從1到N，所以整合式的二次創新有可能成爲中國真正彎道超車的機會。

Q7：這種整合式的二次創新，在藥物开發領域體現在哪些方向，或者您看好哪些方向？

A：首先國產替代如果有更長期的產業扶持，給足企業更多的試錯機會，企業才會有膽量去做一些新穎的東西。但現實的情況是，有一些新方向可以嘗試，但一旦試錯，基本上就徹底宣告失敗。所以，更多的藥企是盯着先驅產品二期的臨牀療效，選擇被驗證過的但又沒有被驗證的很好的靶點，這個過程相當棘手。

舉個例子，如果國外的產品三期馬上獲批，療效相當好，這時再去跟進就晚了；而在一期跟進去又有可能“踩大雷”。

Q8：今年投資人都說，如果只是跟進的me-too藥物，他們基本上不投了，對此您如何看？

A：現階段生物藥資本市場泡沫被刺破，一級市場進入斷崖式的下滑狀態。對於一些中後期的項目，由於資金量巨大並且影響投資回報率，投資人更爲謹慎，甚至不敢投。而相對早期的項目，盡管單個項目的風險會升高，但綜合下來整體風險反而會降低。另外，後期項目的估值處於高位，投資人也無法承接。

Q9：現階段，新成立的公司要選擇何種模式或者做何種產品才會發展得較好？

A：教授的“論文創業”，我認爲十之八九的公司會比較困難。因爲教授雖然有idea（想法），但是他對於如何落地、如何去進行產業轉化，並沒有概念。除非他能找到合適的合作夥伴，這個合作夥伴必須要有深厚的產業經驗、能玩得轉資本市場。

談到價值創造，創業的科學家們要了解，沒有CEO的操盤，項目相當於零，現在很多科學家可能認爲是100%。idea永遠都會有，風口代表資金，但idea和風口後面需要一個人能協調所有要素，而這個人就是CEO。

Q10：現階段成立的新公司是不是更依賴CRO、CDMO等機構？在對CXO的選擇上，與以往有何差異？

A：過往很多項目在創立早期時，會迅速建立自己的生產线。現在更多的是先把管线建立起來並將其推向臨牀，再考慮是否需要去建立。

對於新公司來說，用好CXO的關鍵在於管理CXO，而不是當“甩手掌櫃”，全心交給CXO。因爲CXO與項目方的根本利益衝突，從CXO的角度是希望同一時間內能夠服務盡可能多的訂單，以最小的成本完成服務；但從公司的角度如果對業務沒有充分且深入地了解，就容易“踩坑”。所以，如何真正管理好CRO，是企業需要去學習的。

Q11：很多Biopharma原先建了廠，後續可能銷售不及預期，現在也下場自己做CDMO。對此您怎么看？

A：分工是大趨勢，按道理來說，CXO的市場是長期且能夠持續增長的，但中國的CXO公司太多了，內卷程度不亞於做新藥。Biopharma下場做CDMO也是無奈之舉，創新藥上市後能實現以價換量的不多，所以很多產能都浪費了。但這不會是常態，等後續大家的產品豐滿起來，就會回歸原本的職能。

採訪嘉賓簡介

許英達博士

普米斯生物CMC副總裁

美國密歇根州立大學博士，德克薩斯大學西南醫學中心博士後。發表SCI論文超過20篇，多次在PEGS和AET等國際會議上作報告。許博士曾作爲資深研究員任職於百時美施貴寶公司（BMS），爲FDA的Orencia Post Marketing Commitment進行分析开發，成功开發了一種用於Orencia氧化脫氨產物定量的胰蛋白酶肽作圖法，並快速驗證了該方法在批次放行質量控制環境中的應用。2008年任Adimab公司研發高管，利用酵母展示技術建立現在被稱爲世界一流抗體發現平台。

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