普米斯生物許英達:整合式的二次創新或成中國彎道超車的機會
1年前

過去一年,是雙抗步入收獲期的一年,全球範圍內有4款雙抗獲批,數量超越此前總和;而國內關於雙抗的BD交易也創了歷史新高。回顧雙抗多年發展歷程,2014年是一個分水嶺。從這一年开始,雙抗臨牀試驗新增數量开始高速增長。

至今,國內已有超過30家藥企涉及雙抗的研發,進入臨牀階段的藥物已超百款。普米斯生物是雙抗研發領域的佼佼者,盡管2018年成立,但短短四年多時間,已經構建起超過20種產品的管线。作爲主流的創新療法,雙抗發展得如何了?還有哪些疑難點未解決?獵藥人俱樂部聯合E藥經理人特邀到普米斯生物CMC副總裁許英達答疑解惑。

Q:獵藥人俱樂部&E藥經理人

A:普米斯生物CMC副總裁 許英達博士

Q1:有數據顯示,過去一年雙抗獲批數量已經超越此前總和,您如何看待雙抗接下來的發展態勢?

A:現在雙抗的井噴式發展都是多年積累的結果。如果把雙抗比成樂高積木,做藥的過程即是每個小模塊做好後,通過尋找臨牀需求的方式而組合起來。它不要求每一個模塊都是最好的,而是要互相匹配的。

Q2:ADC也是由三個部件組合而來,所以行業中有種說法是,ADC不要過度關注FIC,更好的途徑是做BIC,雙抗的研發也類似這樣嗎?

A:雙抗的組成大致分爲兩類,一類是靶點的組合,一類是結構的調整。其中可以調整的東西有很多,有時候需要FC增強,有時候需要減弱抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用(ADCC),所以在設計時要衡量藥效和毒性,試錯成本很大。如何能在資金和時間允許的範圍內找到一個可行方案,這是企業應該着力的點。當然這個方案不一定是所有選項中的最優答案,但一定是切入點的最優選項。

Q3:對於雙抗來說,技術平台相當重要。用此前驗證過的技術平台再去做雙抗,成功率會高於沒有被驗證過的技術平台嗎?

A:所謂的技術平台,只是制造工具的方式。評論一個工具好壞的標准是適用與否。比如IGG結構,1+1的結構,在成藥性上有很大的優勢,非常穩定;像2+2的結構,會造成較大的毒性。藥效和毒性是相關的,所以問題的關鍵在於,適應症和分子結構是否匹配,並不是平台如何。

Q4:那么何種類型的團隊能夠在雙抗上降低這種試錯成本,從而獲得成功?

A:很多事情都是依賴過去的路徑積累的經驗。從靶點確立到臨牀、上市,制藥的鏈條相當長,所以如果沒有從0到1的一次或者幾次的經驗,很難把握每個環節所需要的“點”是什么。有經驗的團隊,從第一步就能確定自己要找的分子畫像,然後制造對應的工具。

Q5:資本寒冬以來,投資人減少了對平台技術公司的投資,他們認爲未經驗證的平台技術公司價值很低。對此您怎么看?

A:從公司發展的角度,相對單個產品,平台技術的公司後續會產生規模效應。把平台比喻成做手機的流水线,有做蘋果的高端流水线,也有做低端手機的流水线,如果用蘋果的流水线去做低端手機,也不見得能發揮出對應的效果。

Q6:與單抗、ADC相比,雙抗療法中CMC的作用和難度有何異同?

A:雙抗,對稱結構相對簡單,主要關注的地方如是否被切,是否有碎片,是否產生聚集等等,這些歸根結底在於質量設計。另外,挑分子時要了解雙抗的小模塊是否粘性過大,這要求大家在兩邊分子發現時要仔細做成藥性分析。

CMC需要在前期把好每一道關卡,後期其實是一個輕松愉悅的過程。所以CMC的高度取決於你每一步能不能做得又快又好,然後組合成整體是不是又快又好。如果每一關都做得粗糙,還一味求快,最後的成果是一堆沉澱或雜質,等於是前功盡棄。

很多公司在入門的時候,把入口設置得過窄,推進緩慢,所以如果有活性要搶速度時,着急往前推,這時就考驗CMC團隊解決問題的能力。

說到事情的本質,其實國內大多數人都是“照貓畫虎”,不會主動探尋問題的本質,只能遇到問題解決問題,而不是避免下一次問題的發生。做原創創新也是如此,解決問題的思維所孕育的只能是模仿式的創新。從0到1不是中國的強項,中國的強項是從1到N,所以整合式的二次創新有可能成爲中國真正彎道超車的機會。

Q7:這種整合式的二次創新,在藥物开發領域體現在哪些方向,或者您看好哪些方向?

A:首先國產替代如果有更長期的產業扶持,給足企業更多的試錯機會,企業才會有膽量去做一些新穎的東西。但現實的情況是,有一些新方向可以嘗試,但一旦試錯,基本上就徹底宣告失敗。所以,更多的藥企是盯着先驅產品二期的臨牀療效,選擇被驗證過的但又沒有被驗證的很好的靶點,這個過程相當棘手。

舉個例子,如果國外的產品三期馬上獲批,療效相當好,這時再去跟進就晚了;而在一期跟進去又有可能“踩大雷”。

Q8:今年投資人都說,如果只是跟進的me-too藥物,他們基本上不投了,對此您如何看?

A:現階段生物藥資本市場泡沫被刺破,一級市場進入斷崖式的下滑狀態。對於一些中後期的項目,由於資金量巨大並且影響投資回報率,投資人更爲謹慎,甚至不敢投。而相對早期的項目,盡管單個項目的風險會升高,但綜合下來整體風險反而會降低。另外,後期項目的估值處於高位,投資人也無法承接。

Q9:現階段,新成立的公司要選擇何種模式或者做何種產品才會發展得較好?

A:教授的“論文創業”,我認爲十之八九的公司會比較困難。因爲教授雖然有idea(想法),但是他對於如何落地、如何去進行產業轉化,並沒有概念。除非他能找到合適的合作夥伴,這個合作夥伴必須要有深厚的產業經驗、能玩得轉資本市場。

談到價值創造,創業的科學家們要了解,沒有CEO的操盤,項目相當於零,現在很多科學家可能認爲是100%。idea永遠都會有,風口代表資金,但idea和風口後面需要一個人能協調所有要素,而這個人就是CEO。

Q10:現階段成立的新公司是不是更依賴CRO、CDMO等機構?在對CXO的選擇上,與以往有何差異?

A:過往很多項目在創立早期時,會迅速建立自己的生產线。現在更多的是先把管线建立起來並將其推向臨牀,再考慮是否需要去建立。

對於新公司來說,用好CXO的關鍵在於管理CXO,而不是當“甩手掌櫃”,全心交給CXO。因爲CXO與項目方的根本利益衝突,從CXO的角度是希望同一時間內能夠服務盡可能多的訂單,以最小的成本完成服務;但從公司的角度如果對業務沒有充分且深入地了解,就容易“踩坑”。所以,如何真正管理好CRO,是企業需要去學習的。

Q11:很多Biopharma原先建了廠,後續可能銷售不及預期,現在也下場自己做CDMO。對此您怎么看?

A:分工是大趨勢,按道理來說,CXO的市場是長期且能夠持續增長的,但中國的CXO公司太多了,內卷程度不亞於做新藥。Biopharma下場做CDMO也是無奈之舉,創新藥上市後能實現以價換量的不多,所以很多產能都浪費了。但這不會是常態,等後續大家的產品豐滿起來,就會回歸原本的職能。

採訪嘉賓簡介

許英達博士

普米斯生物CMC副總裁

美國密歇根州立大學博士,德克薩斯大學西南醫學中心博士後。發表SCI論文超過20篇,多次在PEGS和AET等國際會議上作報告。許博士曾作爲資深研究員任職於百時美施貴寶公司(BMS),爲FDA的Orencia Post Marketing Commitment進行分析开發,成功开發了一種用於Orencia氧化脫氨產物定量的胰蛋白酶肽作圖法,並快速驗證了該方法在批次放行質量控制環境中的應用。2008年任Adimab公司研發高管,利用酵母展示技術建立現在被稱爲世界一流抗體發現平台。

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