來源丨21新健康（Healthnews21）原創作品

作者/季媛媛

編輯/徐旭

圖片/圖蟲

作爲認知症最常見的類型，阿爾茨海默病(AD)的早期跡象往往是近期記憶丟失，疾病不僅會逐步侵蝕患者的記憶能力，還會損害患者的認知能力、溝通能力和自理能力，給患者、家庭乃至社會帶來沉重的經濟和精神負擔。

根據國際醫學期刊《柳葉刀·公共衛生》數據表明，我國60歲及以上老年人中阿爾茨海默病患者983萬人，數量居全球之首，約佔我國總人口的1%。此外，我國阿爾茨海默病發病率也呈現遞增趨勢。據全球流行病學統計以及我國部分地區的流行病學統計推測，中國阿爾茨海默病發病率每5年增加1倍，預計到2030年阿爾茨海默病患者將達到3000萬。

龐大的患者群體也帶來了巨大的用藥市場需求。公开數據顯示，2020年全球阿爾茨海默病藥市場規模達到了230億元，預計2026年將達到257億元，年復合增長率爲1.5%。這一市場規模也使得不少藥企加速布局這一市場。

近日，由衛材/渤健聯合研發的AD新藥Lecanemab（商品名：Leqembi）獲FDA完全批准，成爲2003年來首獲FDA完全批准的阿爾茲海默病新藥。隨後，7月17日，禮來制藥公布了TRAILBLAZER-ALZ 2的3期臨牀研究的完整結果，結果顯示donanemab顯著減緩了早期症狀性阿爾茨海默病患者的認知和功能的下降。這些數據在2023年阿爾茨海默病協會國際會議 (AAIC) 上發布，並同時發表於《JAMA》 。

在業內人士看來，禮來donanemab將成爲衛材/渤健聯合研發的Lecanemab有力競爭者，AD藥物治療市場將迎突破。

禮來此前宣布，donanemab 3期臨牀研究達到了主要終點以及所有認知和功能次要終點。禮來上季度已完成了向FDA遞交上市申請，預計將在今年底得到反饋。此外，根據官方披露，禮來目前正在向全球其他監管機構提交申請，大部分將在年底前完成。

在過去的15年裏，該領域取得了重大進展，AD診斷已從基於症狀和體徵的綜合徵，轉變爲基於疾病病理特徵的生物標志物構建：澱粉樣蛋白沉積、病理性tau蛋白和神經變性。此外，也已經確定了散發性AD的許多遺傳風險因素，從而能夠進一步了解該疾病的分子基礎。

另外，從目前市場格局來看，阿爾茨海默病的治療手段主要分藥物治療和非藥物治療兩類。藥物治療包括改善認知症狀治療和控制精神行爲症狀治療。國內已上市用於改善認知症狀的藥物包括膽鹼酯酶抑制劑（多奈哌齊、利斯的明(卡巴拉汀)、加蘭他敏、石杉鹼甲）、N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl- D-aspartate,NMDA)受體拮抗劑(鹽酸美金剛)、銀杏葉提取物片及甘露特鈉膠囊(GV-971)。精神行爲症狀治療藥物主要包括非典型抗精神病藥和5-羥色胺類藥。其中，多奈哌齊、利斯的明、石杉鹼甲、銀杏葉提取物片、鹽酸美金剛已納入醫保範圍。

在臨牀藥物試驗及非藥物試驗方面，近年來抗AB、靶向Tau蛋白、神經保護療法、抗氧化、抗炎、金屬離子螯合治療、降糖藥物、降脂藥物、雌激素和中醫藥治療等在阿爾茨海默病治療中仍處於研究、探索階段。非藥物治療方法主要包括認知幹預、運動療法和物理治療等。

然而，AD藥物的研發仍具有許多難點，使得其失敗率很高：99%的試驗顯示藥物-安慰劑沒有差異。這種低成功率阻礙了對AD藥物开發的投資熱情，並延遲了新治療方法的可及性。

但研發並非易事，由於對阿爾茨海默病的發病機制還不是很清晰，該疾病存在較多假說，但沒有一個假設是被完全證實，這也使得研發之路遭遇諸多難題。根據美國藥物生產與研發協會數據顯示，全球累計在阿爾茲海默病上的研發投入超過6000億美元，失敗的臨牀藥物超過300種，失敗率超過99%。

公开資料顯示，2012年，強生/輝瑞的單抗藥物bapineuzumab在III期臨牀慘遭失敗；2014年，羅氏的gantenerumab的III期臨牀宣告失敗；2016年，新加坡生物技術公司TauRx的LMTX宣布III期臨牀試驗未能改善患者的認知功能宣告失敗；2017年，默沙東宣布停止开發BACE抑制劑藥物verubecestat；2018年，強生宣布其終止了BACE抑制劑atabecestat II/III期臨牀試驗等。

有臨牀專家對21世紀經濟報道指出，目前阿爾茨海默病的臨牀治療目標，目前市場主流治療藥物有不同的類型，主要是通過不同的機制控制疾病的症狀、延緩疾病進展、改善患者生活質量爲主。近20多年來，美國食品藥品監督管理局批准的阿爾茨海默症藥物，只能控制或者改善認知功能症狀，並不能夠阻止病情的進一步發展。

“雖然科研領域和制藥行業在治療阿爾茨海默病方面投入了大量人力、財力和精力，但是絕大部分的臨牀研究都以失敗告終。絕大部分的新藥基本上就停留在臨牀的一期和二期，很少的藥物能夠進入到三期的大規模人群試驗階段。”上述臨牀專家說。

也是在此僵局之下，FDA宣布，完全批准衛材/渤健聯合开發阿爾茨海默病新藥lecanemab（侖卡奈單抗）上市。這也是20年來首款獲得FDA完全批准的阿爾茨海默病新藥。

侖卡奈單抗屬於澱粉樣蛋白（A）藥物，A的生成和清除失衡被普遍認爲與阿茲爾海默病進展相關。今年1月，基於IIb期概念驗證性臨牀試驗結果，FDA根據加速審評通道認定批准侖卡奈單抗用於AD治療。據美國媒體報道，侖卡奈單抗的年治療費用在2.65萬美元，比此前FDA加速批准同爲抗A藥物的阿杜那單抗便宜了約52%。

在中國，衛材於2022年10月向國家藥品監督管理局提交侖卡奈單抗的上市申請。2023年2月28日，衛材中國宣布，該藥被國家藥品監督管理局納入優先審評和批准程序，預計將縮短審評時間。

IQVIA數據顯示，截至2022年1月25日，172項AD臨牀試驗中有143種藥物。覆蓋管线包括31種藥物在47項III期試驗中，82種藥物在94項II期試驗中，30種藥物在31項一期試驗中。DMT佔試驗藥物總數的83.2%；對症改善認知治療佔9.8%；治療神經精神症狀的藥物佔6.9%。

AD藥物的研發仍具有許多難點，使得其失敗率很高，99%的試驗顯示藥物-安慰劑沒有差異。這種低成功率阻礙了對AD藥物开發的投資熱情，並延遲了新治療方法的可及性。在業內人士看來，AD藥物研發失敗的原因是多方面的，其中最核心的因素是學界仍然未能充分理解AD病理生理和藥物作用機制，缺乏真正有效的分子篩選進入臨牀。對AD發病機制、疾病的多因素病因和復雜的病理生理學、AD緩慢進展的性質以及老年人群中發生的高水平合並症的研究不足也制約了藥物研發的腳步。

此前，在AD藥物市場，盡管頂着近20年來首個被FDA批准上市的“神藥”光環，但渤健阿爾茨海默病治療藥物Aduhelm (aducanumab) 自上市以來卻是一波三折，爭議不斷。特別是2021年下半年以來，Aduhelm就先後遭遇了重要市場上市受挫、限制使用、銷售業績慘淡、銷售團隊解散等一系列負面影響。

而此次侖卡奈單抗似乎想要“一雪前恥”，憑借扎實的數據支撐，少了許多爭議。根據衛材/渤健披露，此次支持侖卡奈單抗完全獲批的臨牀試驗研究是在1795名因早期阿爾茨海默病引起的輕度癡呆等症狀的患者中，評估了該藥物。經過18個月的治療後，結果顯示，與安慰劑相比，根據用於評估癡呆症狀的量表判定，接受侖卡奈單抗治療的患者的認知和記憶功能下降的速度減慢了27%。

從數據來看，禮來donanemab也毫不遜色。根據禮來方面披露的數據，在tau蛋白中低水平的受試者 (n=1182) 中，使用donanemab治療顯著減緩35%的iADRS下降和36%的CDR-SB下降。在所有澱粉樣蛋白陽性的早期症狀性阿爾茨海默病的受試者 (n=1736) 中，donanemab顯著減緩22%的iADRS下降和29%的CDR-SB下降。AAIC上提供的其他數據也強有力地證明了，無論受試者疾病的基线臨牀或病理階段如何，與安慰劑相比，使用donanemab治療都能帶來認知和功能獲益。

具體而言，在患有輕度認知障礙的受試者中，donanemab使iADRS的下降減慢了60%，CDR-SB的下降減慢了46%；在75歲以下的受試者中，donenamab使iADRS 的下降減緩了48%，CDR-SB的下降減緩了45%；在75歲或以上的受試者中，donanemab使iADRS的下降減緩了25%，CDR-SB的下降減緩了29%。

“這些結果表明，阿爾茨海默病的早期診斷和治療可能會帶來更大的臨牀獲益。”印第安納大學醫學院阿爾茨海默病研究副院長、特聘教授，神經病學、放射學、醫學和分子遺傳學教授Liana Apostolova博士表示：“TRAILBLAZER-ALZ 2試驗過程中疾病進展的延遲意義重大，這將使人們有更多時間去做對他們有意義的事情。”

另外，在所有受試者中，使用donanemab治療18個月時澱粉樣斑塊平均減少了84%，而安慰劑組僅減少了1%。一旦達到預先定義的澱粉樣斑塊清除標准，受試者就能夠停止使用donanemab。大約一半的donanemab受試者在12個月時達到了這一閾值，大約每10名參與者中有7人在18個月時達到了該閾值。

在tau蛋白中低水平受試者的疾病早期病理階段，47%的使用donanemab治療的受試者在CDR-SB評估中一年內沒有進展，而安慰劑組爲29%。在爲期18個月的試驗中，接受donanemab治療的受試者進展到下一個疾病臨牀階段的風險也降低了39%。這種進展延遲意味着，與安慰劑組相比，接受donanemab 治療的受試者平均需要額外7.5個月的時間才能達到CDR-SB 組認知和功能下降的相同水平。

不得不說，AD是亟待攻克的大山，目前其實也有不少跨國巨頭都在加速有策略的藥物开發計劃，增加成功的可能性，降低與AD藥物开發相關的風險，致力使有效的新療法更快惠及廣大的AD患者。至於在AD藥物賽道，禮來能否加速上市獲得更好的市場表現，也需時間驗證。

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