藥物研發進展

1.諾和諾德血友病A長效療法注射用培圖羅凝血素中國上市申請獲受理

7月25日，中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）官網最新公示，諾和諾德（Novo Nordisk）遞交了注射用培圖羅凝血素的新藥上市申請，並獲得受理。公开資料顯示，這是長效重組凝血因子VIII（FVIII）turoctocog alfa pegol（N8-GP），已在美國獲批用於成人和兒童血友病A患者的預防性治療和急性治療。血友病A是由於缺乏凝血因子VIII而導致的一種罕見遺傳性出血性疾病，以反復出血及其相關並發症爲主要臨牀表現。若反復出血不及時治療，可導致關節畸形或假腫瘤形成，嚴重者可危及生命。目前，血友病A的主要治療手段是定期輸注凝血因子VIII，但頻繁的輸注給患者的生活帶來了極大不便。通過化學修飾延長凝血因子的半衰期，可以幫助血友病患者減少輸液次數，減輕他們的治療負擔。N8-GP正是一款經聚乙二醇（PEG）修飾後半衰期得到顯著延長的凝血因子。它在諾和諾德开發的重組FVIII蛋白turoctocog alfa（商品名：Novoeight）的基礎上，將分子量約爲40kDa的PEG修飾在turoctocog alfa的B結構域上，從而提高了半衰期。與非修飾FVIII產品相比，N8-GP在成人/青少年中半衰期延長了1.6倍，在兒童中半衰期延長了1.9倍。根據藥物臨牀試驗登記與信息公示平台，諾和諾德已完成一項在中國血友病A經治療患者中評估N8-GP治療和預防出血事件的有效性、安全性和藥代動力學的3期多中心、开放性試驗（pathfinder10）。該試驗主要指標終點爲出血事件數量，主要研究者爲中國醫學科學院血液病醫院楊仁池教授。

2.科笛生物鹽酸米諾環素泡沫劑擬納入優先審評，治療痤瘡

7月24日，中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）官網公示，科笛集團全資附屬公司科笛生物申請的鹽酸米諾環素泡沫劑擬納入優先審評，適用於9歲及以上兒童和成人患者的非結節性中度至重度尋常痤瘡炎症性病變的局部治療。根據科笛生物公开資料，這是該公司自Foamix Pharmaceuticals授權引進的一款外用4%米諾環素泡沫劑（CU-10201），美國FDA已於2019年批准該產品用於治療中度至重度尋常痤瘡。尋常痤瘡是一種慢性炎症性皮膚病，特徵爲开放性或閉合性粉刺及炎性病變（如丘疹、膿皰或結節）。尋常痤瘡往往會導致嚴重的身心疾病，如永久性疤痕、自我形象不佳、抑鬱及焦慮，尤其是在青少年及年輕人中。尋常痤瘡有多種病因，包括炎症及感染。毛囊及伴隨的皮脂腺阻塞、痤瘡角化杆菌的毛囊定植以及多種促炎細胞因子的產生，均可能導致非炎症性及炎症性病變的形成。公开資料顯示，米諾環素是一種用於治療細菌感染及尋常痤瘡的四環素抗生素，它通過阻止胺基酸進入核糖體，從而抑制細菌肽鏈的形成。米諾環素對多種微生物具有廣譜抗菌活性，包括痤瘡棒狀杆菌及皮膚感染中報告的其他病原體，如金黃色葡萄球菌、鏈球菌、銅綠假單胞菌及表皮葡萄球菌耐甲氧西林菌株。此外，米諾環素也具有抗炎作用，可通過釋放TNF/INF-幫助緩解尋常痤瘡及降低促炎細胞因子的分泌以抑制細胞凋亡。根據科笛集團招股書介紹，與其他主要的抗痤瘡抗生素相比，外用米諾環素泡沫的副作用更少、耐藥性更低及患者配合度更高；米諾環素的高度親脂性使其能夠集中於毛囊與皮脂腺中。此外，現有臨牀可用的米諾環素產品主要是口服藥物。而通過使用外用配方，CU-10201可被輸送至痤瘡部位，從而顯著降低全身性暴露及相關不良事件的發生率。

3.恆瑞醫藥公布“雙艾”組合肝癌一线治療3期臨牀優異結果

7月24日，恆瑞醫藥“雙艾”組合國際多中心關鍵3期CARES-310（SHR-1210-310）研究發表於《柳葉刀》（The Lancet）。據悉，該研究比較了卡瑞利珠單抗聯合甲磺酸阿帕替尼（“雙艾”方案）與多激酶抑制劑索拉非尼（sorafenib）相比作爲不可切除肝細胞癌的一线治療的療效和安全性，由南京金陵醫院腫瘤中心秦叔逵教授擔任全球主要研究者，全球13個國家和地區的95家中心共同參與。與單獨抗血管生成治療相比，免疫檢查點抑制劑聯合抗血管生成酪氨酸激酶抑制劑此前已被證明能夠提高晚期實體瘤總生存率，但尚未在肝細胞癌中得到證實。因此，CARES-310研究旨在比較與對照藥相比，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼治療既往未接受過系統治療的不可切除或轉移性肝細胞癌患者有效性和安全性。根據恆瑞醫藥公开資料介紹，卡瑞利珠單抗爲一款人源化抗PD-1單克隆抗體，已在中國獲批經典型霍奇金淋巴瘤、肝細胞癌、鱗狀/非鱗狀非小細胞肺癌、食管鱗癌、鼻咽癌等不同適應症。阿帕替尼是一款靶向VEGFR2的口服小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI），已在中國獲批治療晚期胃腺癌或胃食管結合部腺癌和肝細胞癌。基於CARES-310研究結果，“雙艾”組合已經於今年1月在中國獲批晚期肝細胞癌一线治療適應症。該研究認爲，卡瑞利珠單抗聯合甲磺酸阿帕替尼（“雙艾”方案）與多激酶抑制劑索拉非尼相比，在不可切除的肝細胞癌患者的無進展生存期和總生存期方面顯示出具有統計學意義和臨牀意義的益處，爲該人群提供了一種新的有效的一线治療選擇。該研究成果已作爲突破性摘要（LBA）在2022年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會上進行口頭報告。

4. Kodiak抗VEGF眼科新藥KSI-301 III期研究出現白內障風險

7月24日，Kodiak Sciences宣布了在研抗體偶聯生物聚合物（antibody biopolymer conjugate，ABC）tarcocimab tedromer（KSI-301）用於治療視網膜血管疾病的3項III期研究的頂线結果。然而，2項研究結果表明接受KSI-301治療的患者白內障發病率增加，Kodiak決定終止該藥物的臨牀开發計劃。受此消息影響，該公司股價當日大跌60.15%。KSI-301是基於ABC平台开發的一款抗VEGF藥物，旨在延長藥物在眼部組織的作用時間，從而改善視網膜血管疾病患者的預後，並爲糖尿病眼病患者提供早期治療和預防視力喪失的方案。本次公布的是III期DAYLIGHT研究、GLEAM研究和GLIMMER研究的頂线結果。DAYLIGHT研究達到了主要終點，在3個月治療後，與阿柏西普治療相比，接受KSI-301治療患者的最佳矯正視力（BCVA）評分改善更明顯。此外，KSI-301的安全性及耐受性良好，同時眼內炎症發生率較低。GLEAM和GLIMMER研究是2項設計相同、隨機、雙盲、陽性對照的III期研究，旨在評估KSI-301對比阿柏西普在既往未接受過治療的糖尿病性黃斑水腫（DME）患者中的療效與安全性。結果顯示，這2項研究沒有達到主要終點，即與接受阿柏西普治療相比，接受KSI-301治療的患者沒有表現出明顯的視力改善。然而，隨着時間的推移，研究人員在GLEAM和GLIMMER研究KSI-301治療組的部分患者中觀察到了白內障的發生。不過在爲期一年的DAYLIGHT研究期間，接受KSI-301或阿柏西普治療的溼性AMD患者中均未觀察到白內障的發生。盡管KSI-301顯示出了治療潛力，但Kodiak還是決定終止該藥物的進一步臨牀开發計劃。Kodiak首席執行官Victor Perlroth博士表示：“目前尚不清楚是什么原因導致DME患者在接受KSI-301治療後白內障發病率增加。但鑑於這些發現和結果，我們將停止該項目的臨牀开發。”

5.針對HIV感染，歌禮皮下注射抗PD-L1抗體恩沃利單抗2期臨牀結果公布

7月25日，歌禮宣布其在研產品ASC22（恩沃利單抗）聯合西達本胺用於人類免疫缺陷病毒（HIV）感染功能性治愈的2期臨牀結果，在第12屆國際艾滋病協會HIV科學會議上公布。這項研究者發起的2期試驗由上海市公共衛生臨牀中心感染與免疫科副主任醫師陳軍博士領導，共入組了15名已實現病毒學抑制的HIV感染者。公开資料顯示，ASC22是一款可皮下注射的抗PD-L1單域抗體，通過阻斷PD-1/PD-L1信號通路發揮治療作用，具有重建慢性病毒感染患者病毒特異性免疫應答的潛力。2021年11月，歌禮宣布從蘇州康寧傑瑞獲得ASC22全球獨家开發和商業化權益，用於治療包括乙型肝炎和艾滋病在內的所有病毒性疾病。值得注意的是，該產品治療微衛星高度不穩定（MSI-H）或錯配修復基因缺陷型（dMMR）晚期實體瘤的適應症已在中國獲批。西達本胺是微芯生物开發的一款亞型選擇性組蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制劑，已在中國獲批用於治療外周T細胞淋巴瘤、乳腺癌等適應症。此次公布結果的2期臨牀試驗旨在評估ASC22聯合西達本胺在HIV感染者中對被感染的潛伏期細胞病毒儲存庫的療效。在爲期12周的治療中，受試者每4周進行皮下注射一次ASC22，並聯合每周兩次口服10毫克西達本胺，同時維持抗逆轉錄病毒治療（ART）。受試者接受24周隨訪，並檢測細胞相關HIV RNA、血漿HIV RNA、總HIV DNA、整合HIV DNA以及HIV特異性CD8+ T細胞功能水平變化。研究結果顯示，ASC22聯合西達本胺療法具有良好的耐受性，且有效地激活了潛伏的HIV病毒庫。受試者第8周和第12周的細胞相關HIV RNA與基线水平相比顯著增加，平均增幅分別爲4.27倍和3.41倍。HIV細胞相關RNA與總DNA的比值也呈現相同的趨勢。

6.CSF-1R單抗II期研究成功，擬申報上市

7月24日，Syndax Pharmaceuticals和Incyte共同宣布，抗CSF-1R單抗axatilimab在既往接受過二线及以上治療後疾病進展的慢性移植物抗宿主病（GVHD）成人和兒童患者中的II期AGAVE-201研究取得了積極的關鍵數據。AGAVE-201研究是一項隨機、开放標籤的II期臨牀試驗，共納入241例既往接受治療後疾病進展的復發性或難治性活動性慢性GVHD成人和兒童患者，旨在評估不同劑量axatilimab（每兩周1次0.3mg/kg，每兩周1次1mg/kg或每四周1次3mg/kg）的有效性、安全性和耐受性。研究的主要終點是每個劑量組實現客觀緩解（ORR）的患者比例。結果顯示，所有劑量組均達到了主要終點，低中高劑量組的ORR分別爲74%、67%和50%。在得到緩解的0.3mg/kg劑量組患者中，60%患者的病情在第12個月時仍然保持緩解。該人群的中位緩解持續時間尚未達到。而且，55%患者的症狀在臨牀意義上改善。此外，關鍵亞組患者的病情亦得到緩解，包括既往接受蘆可替尼（74%）、貝舒地爾（23%）、伊布替尼（31%）的患者。最常見的不良事件（AE）與靶向抑制CSF-1R產生的效應相關，並與既往研究一致。在總體人群中，超過20%患者的AE包括天冬氨酸氨基轉移酶、血肌酸磷酸激酶、脂肪酶、血乳酸脫氫酶、丙氨酸氨基轉移酶水平升高和易疲勞。嚴重不良事件（SAE）的發生率爲42.3%（101例），其中15.5%（37例）患者因AE中斷治療。axatilimab是一種靶向集落刺激因子-1受體（CSF-1R）的單抗。CSF-1R是一種細胞表面蛋白，被認爲可以控制單核細胞和巨噬細胞的存活和功能。在臨牀前模型中，靶向CSF-1R抑制信號傳導可以減少疾病介導巨噬細胞及其單核細胞前體的數量，這已被證明在慢性GVHD和特發性肺纖維化（IPF）等潛在疾病的纖維化疾病過程中起關鍵作用。

7.預防每年造成超13萬新生兒死亡的疾病，輝瑞疫苗2期臨牀結果積極

近日，輝瑞（Pfizer）公司宣布，其六價莢膜多糖（CPS）B組鏈球菌（GBS）候選疫苗GBS6，在一項2期臨牀試驗中獲得積極結果。GBS6用於給母親接種，以保護嬰兒免受侵襲性GBS疾病的影響。數據顯示，GBS6激發針對疫苗中包含的6種血清型的強大母源抗體應答，這些抗體有效地傳遞給嬰兒。2期研究免疫原性數據表明，GBS6可爲新生兒提供有意義的抗侵襲性GBS疾病的保護。這一成果發表在《新英格蘭醫學雜志》上，並將爲計劃中的3期臨牀开發計劃提供洞見。GBS是一種常見的細菌，主要在出生後3個月內可引起嬰兒的嚴重疾病，包括敗血症、肺炎和腦膜炎。GBS6是一款由六價莢膜多糖（CPS）與基因解毒白喉毒素交叉反應物質（CRM）偶聯產生的在研母體疫苗，以幫助預防新生兒侵襲性B組鏈球菌疾病。在懷孕期間，抗體會主動從母親的血液中，穿過胎盤並轉移到胎兒體內。這種自然過程被稱爲經胎盤抗體轉移。預期用於預防小嬰兒疾病的孕婦疫苗依賴於這種經胎盤抗體轉移過程。當孕婦接種疫苗後，她的免疫反應會產生特異性抗體，然後這些抗體可以轉移到胎兒身上。這種來自母親的保護被稱爲“母體免疫”，幫助嬰兒在其免疫系統仍在發育的最脆弱的出生後最初幾個月抵抗潛在感染。在《新英格蘭醫學雜志》發表的研究重點是在南非評估360例18-40歲健康妊娠個體及其嬰兒的安全性和免疫原性。這項研究結果顯示，母親接種疫苗後所生嬰兒體內的抗CPS IgG濃度>0.184 g/mL。免疫原性最強的制劑達到57%-97%的血清應答率。在母親和嬰兒中，疫苗組和安慰劑組的安全性特徵相似。局部反應通常爲輕度或中度，持續時間較短，最常報告的事件爲注射部位疼痛。

8.半年一針就能控制高血壓！NEJM發布創新RNAi療法的積極臨牀結果

近日，Alnylam Pharmaceuticals宣布，《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）刊登了該公司針對肝髒表達的血管緊張素原（AGT）所开發的高血壓RNAi（RNA interference）療法zilebesiran的1期研究結果。該報告的關鍵數據顯示，在1期研究中，與安慰劑相比，zilebesiran對血清AGT的降低具有劑量依賴性，並且實現了24小時內持久的血壓控制——在單次使用劑量≥200 mg的zilebesiran後療效可持續6個月。Zilebesiran還表現出可接受的安全性，這些結果支持繼續對該療法進行臨牀开發。Zilebesiran是一款靶向表達血管緊張素原的mRNA的RNAi療法。血管緊張素原是血管緊張素的前體。通過降低肝髒中血管緊張素原的生成，該藥可以降低血管緊張素的水平，從而達到一致且持久的血壓降低。該研究在107名輕度至中度高血壓患者（zilebesiran，80人；安慰劑，32人）中進行。在研究的A部分中，患者以2:1的比例隨機接受單次遞增劑量的zilebesiran皮下注射（10、25、50、100、200、400或800 mg）或安慰劑。研究的B部分評估了zilebesiran（800 mg）在低鹽和高鹽飲食條件下對血壓的影響，E部分評估了zilebesiran（800 mg）與irbesartan（一種血管緊張素II受體阻滯劑）聯合用藥的影響。研究的主要終點是不良事件（AE）的發生頻率。58名（72%）接受zilebesiran治療的患者和28名（88%）接受安慰劑治療的患者報告了不良反應。最常見的治療相關不良事件是5名（6%）接受zilebesiran治療的患者出現輕微、短暫的注射部位不良反應。沒有觀察到需要幹預的低血壓、高鉀血症或腎功能惡化事件。次要和探索性終點包括血清AGT相對於基线時的變化、藥代動力學和血壓相比於基线時的變化。在研究的A部分中，與安慰劑相比，zilebesiran對血清AGT的降低具有劑量依賴性，且持續時間長達6個月。

9.勃林格殷格翰小細胞肺癌新藥DLL3/CD3雙抗臨牀試驗在華正式獲批！

7月24日，勃林格殷格翰宣布，旗下BI764532（DLL3/CD3雙抗）獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）藥品審評中心臨牀試驗批准，該試驗是一項在復發性/難治性廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）和其他復發性/難治性神經內分泌癌患者中評價靜脈輸注用BI764532的开放性、多中心、II期劑量選擇試驗。BI764532通過對表達樣3（DLL3）分子的癌症細胞誘導免疫介導性殺傷，以SCLC爲代表的神經內分泌腫瘤DLL3表達率高，是BI764532的重要潛在目標。SCLC是一種低分化神經內分泌腫瘤，具有惡性程度高、增殖快和轉移早的特點。抑制Notch信號通路的配體DLL3已被證實在神經內分泌腫瘤細胞表面高表達，是一個非常有前景的治療靶點。而BI764532作爲一種DLL3/CD3雙特異性抗體，通過CD3靶點結合T細胞表達的CD3後激活T細胞並作用於表達有DLL3分子的癌細胞，從而達到治療的目的，由於包括SCLC在內的神經內分泌腫瘤DLL3的高表達率，BI764532或能夠覆蓋大部分人群，填補臨牀未盡之需。從目前BI764532披露的研究數據來看，在所有接受BI764532的受試者中，客觀緩解率（ORR）爲18%，疾病控制率（DCR）爲41%。在接受≥90g/kgBI764532治療的受試者中，總體ORR爲25%，其中SCLC受試者ORR26%，epNEC（肺外神經內分泌瘤）受試者ORR19%，大細胞神經內分泌癌（LCNEC）受試者的ORR爲60%。值得一提的是，在所有接受≥90g/kgBI764532的受試者中，均觀察到了腫瘤的縮小，反應持續時間久。BI764532在SCLC乃至神經內分泌瘤領域已經展現出初步的治療效果，未來仍然需要進一步深入探索和研究，以更好地了解其治療的真正潛力。

10.阿斯利康超35億美元合作开發的ASO療法在中國獲批臨牀

7月24日，中國國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）官網公示，阿斯利康（AstraZeneca）1類新藥eplontersen注射液獲得臨牀試驗默示許可，擬用於治療遺傳型和野生型轉甲狀腺素蛋白澱粉樣變性心肌病（ATTR-CM）成人患者，以減少心血管死亡和心血管相關住院。公开資料顯示，這是阿斯利康超35億美元合作开發的一款反義寡核苷酸（ASO）療法，已於今年3月在美國遞交上市申請。ATTR-CM是一種全身性的進行性致命疾病，可導致患者在確診後四年內發生進行性心力衰竭和死亡。患者由於衰老或基因突變，導致轉甲狀腺素蛋白（TTR）澱粉樣蛋白錯誤折疊，並作爲澱粉樣纖維在心肌中沉積，從而損害相應器官組織的正常功能，並最終導致死亡。公开資料顯示，eplontersen是採用Ionis Pharmaceuticals公司反義寡核苷酸配體偶聯（LICA）技術开發的一款ASO藥物。ASO藥物的單鏈DNA分子通過與特定RNA序列的結合，可以導致mRNA的降解，或者改變mRNA的剪接，從而達到在mRNA水平靶向疾病潛在機制，治療疾病的效果。Eplontersen可以將ASO藥物與能和細胞表面特定受體結合的配體分子偶聯在一起。它被設計爲一月一次，可由患者自己皮下注射，通過抑制TTR蛋白的生產，從而治療遺傳性與非遺傳性的澱粉樣變性多發性神經病。根據ClinicalTrials網站，目前eplontersen正在开展多項臨牀試驗，包括分別針對ATTR-CM和澱粉樣蛋白TTR多發性神經病（ATTR-PN）的3期臨牀試驗。此前，eplontersen已在治療ATTRv-PN患者的3期臨牀研究中達到了所有共同主要終點和次要終點。目前，這款療法治療ATTRv-PN的注冊申請正在接受FDA審評。

本文作者可以追加內容哦 !