$开拓藥業-B(HK|09939)$  美國癌症大會（美國時間4月8日）發布的普克魯胺

壁報摘要：雄激素受體（AR）拮抗劑普克魯胺用於治療輕中、重症新冠患者的作用機制（MOA）

截至 2021 年 11 月，已確認有 2100 萬例 COVID-19 活躍病例，其中包括 77,016 名重症或危重症患者 (virusncov.com)。然而，對於重症 COVID 19 患者的治療尚無有效的口服藥物。我們在此討論 Proxalutaminde 治療輕度、中度和重度 COVID-19 患者的作用機制。

SARS-CoV-2 病毒的細胞進入和感染由宿主細胞中的兩種關鍵蛋白介導，血管緊張素轉換酶 2 (ACE2)，一種宿主跨膜蛋白，爲宿主細胞表面的 SARS-CoV-2 提供結合位點，和跨膜蛋白酶絲氨酸 2 蛋白 (TMPRSS2)，啓動 SARS-Cov-2 的 S 蛋白以促進病毒進入宿主細胞。 ACE2 和 TMPRSS2 蛋白均受雄激素受體 (AR) 信號傳導的調節。此前，據報道，Proxalutamide 可下調前列腺、肺癌和正常肺上皮細胞來源的細胞中 ACE2 和 TMPRSS2 的表達。在這項研究中，我們證明 Proxalutamide 可抑制 SARS-COV-2 野生型、 和  變體的感染，IC50 分別爲 69、48 和 39 nM。此外，Proxalutamide 降低了 COVID-19 門診患者的 SARS-COV-2 病毒載量（治療 7 天後，活性組病毒 RT-PCR 陰性率爲 82%，安慰劑組爲 31%（p 值 ＜0.0001）。

嚴重的 COVID-19 疾病會導致細胞因子風暴，從而導致肺部炎症以及肺部和其他器官的廣泛損傷。包括巴瑞替尼和地塞米松在內的抗炎藥對 COVID-19 住院患者的臨牀益處有限。因此，重症 COVID-19 患者迫切需要更有效的藥物。最近，據報道，在一項 IIT III 期研究中，Proxalutamide 可降低 COVID-19 住院患者的死亡率（HR = 0.16）和肺損傷（降低 57%，活性藥物組與安慰劑組）。我們在此介紹了 Proxalutamide 在重症 COVID-19 患者中針對細胞因子風暴的作用機制。 Proxalutamide 被證明可激活巨噬細胞中的核因子紅細胞 2 相關因子 2 (Nrf2)，從而刺激抗氧化反應元件 (ARE)，以減少 COVID-19 中細胞因子風暴引起的器官損傷。此外，Proxalutamide 通過下調免疫細胞中 STAT1 的表達來抑制 TNF  和 IL-6 的表達並阻斷 INF  信號傳導。重要的是，Proxalutamide 在 Poly (I:C)、假病毒誘導的肺損傷動物模型中減少了肺中的炎症細胞。此外，Proxalutamide 降低了 C 反應蛋白、D-二聚體並改善了淋巴細胞計數，這是臨牀研究中 COVID-19 進展的生物標志物。總之，這些結果爲使用 Proxalutamide 治療重症 COVID-19 患者提供了強有力的理由。

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