血液腫瘤/血癌是個籠統的稱呼。

統計顯示，全球腫瘤發病和死亡率Top10中，血液腫瘤佔據2種，分別爲白血病和淋巴瘤。

同時，由於血液腫瘤多樣性的發病特點，目前已知40多種白血病，50多種淋巴瘤以及多種骨髓瘤，且隨着細胞遺傳學和分子生物學的發展，越來越多的罕見類型血液腫瘤逐漸被發現。

雖然血液腫瘤一直是腫瘤藥物的試金石，許多抗癌新藥都是首先在血液腫瘤領域獲批，但全球血液腫瘤的治療仍然嚴峻，這也使得行業對於更多腫瘤創新藥的熱情有增無減，諾華、羅氏、賽諾菲等都在這個領域不斷加碼。

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顛覆性CAR-T來臨？兩天就能生產出來

在血液瘤領域，擁有“治愈”案例的CAR-T進入了黃金時代：產品接連上市，新公司不斷創立，細胞療法臨牀實驗數目直线上漲……

但生產的漫長過程，一直是CAR-T發展的一大瓶頸。
尤其對於諾華來說。

諾華Kymriah在2021年8月宣布在針對二线淋巴瘤的Ⅲ期臨牀中沒有達到主要終點。但更重要的問題在於Kymriah生產流程的漫長。

諾華的Kymriah一直存在一個問題，就是從白細胞去除到輸注CAR-T細胞，臨牀試驗（Belinda研究）中，患者平均需要52天；而吉利德Yescarta的臨牀試驗（Zuma-7研究）中，患者需要29天。

有數據顯示，40%的登記患者從未注射Kymriah，大多數的患者在漫長的制造過程中因疾病進展而逝去。這一再阻礙這款擔當着“全球第一款獲批CAT-T”名號的產品的發展。

爲了解決這個問題，諾華最新推出了名爲“T-Charge”的技術。該技術的研究對象是兩種二代CAR-T——YTB323、PHE885，這兩種二代CAR-T可以在兩天內被制造出來。

諾華細胞和基因部門的負責人Stefan Hendriks強調，“我們對Kymriah非常有信心，但同時也清楚需要开發一種‘更有效、更持久’的CAR-T療法。”

YTB323靶向CD19，Kymriah也是。在制造Kymriah的過程中，由於等待的過程太過漫長，所以需要使用橋接化療來減緩患者的疾病進展，這反過來也使得最終數據難以解釋。

諾華發布的關於YTB323的Ⅰ期試驗中，盡管YTB323的制造時間很短，19名入組淋巴瘤患者中有許多人進行了橋接，其中4例（3例橋接後）在注入YBT322之前就完全緩解。因此，雖然這個試驗中YBT323的3個月的總體緩解率爲63%，但該數據的引用必須謹慎。

PHE885靶向BCMA。PHE885的首個臨牀試驗已經產生了15個可評估的受試者，並且採用中、高劑量治療的患者都在一個月後得到緩解。諾華同時也提到，在3.5個月的中位數隨訪期間，也出現了幾次復發。

在安全性方面，YTB323研究中，有1例4級細胞因子釋放綜合徵，2例3級神經毒性；PHE885研究中，有2例受試者出現3級細胞因子釋放。

不過也許最重要的是，這兩項研究都表明T-Charge在實踐中是可行的。

諾華表示，T-Charge將作爲各種新型Car-T療法的基礎。

很明顯，諾華並未縮減細胞治療。只是Kymriah可能不會再成爲其努力的中心了。

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淋巴瘤一线入場券？缺乏總生存獲益

早在2019年6月，羅氏Polivy首次獲FDA批准上市，聯合苯達莫司汀+Rituxan（利妥昔單抗）治療先前至少接受過兩次治療的復發或難治性（R/R）彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）的成人患者。隨後Polivy陸續在歐盟和日本獲批上市。

彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）最常見的形式，約佔NHL的三分之一，極具侵襲性，據統計全球每年約有15萬人被診斷爲DLBCL。大約60% DLBCL患者經一线治療方案R-CHOP治療後可治愈，但40%的患者會發展成R/R DLBCL。

自體造血幹細胞移植（HSCT）+大劑量化療是部分首次復發患者的標准二线療法，HSCT療法的治愈率低於40%，復發率可達50%左右。而且，不是所有的患者都適合HSCT療法，對不適合HSCT的患者而言，目前暫無標准的治療方法。

目前，全球已經批准幾款用於治療至少接受過2次治療R/R DLBCL的CAR-T療法，如吉利德Yescarta、諾華Kymriah和BMS的Breyanzi。

但不想拿“一线適應症”的藥物，不是一個好藥物。羅氏一直致力於將Policy推到一线用藥。

現在，最新數據來了。

根據在ASH 2021上發布的臨牀數據（Polarix試驗），Polivy與R-CHP方案聯用一线治療DLBCL的3期臨牀試驗取得積極結果：與目前標准治療方案R-CHOP相比，Polivy聯合R-CHP可將患者疾病進展或死亡風險降低27%。

*R-CHP方案：即利妥昔單抗+環磷酰胺+多柔比星+潑尼松方案）

*R-CHOP方案：即利妥昔單抗+環磷酰胺+多柔比星+長春新鹼+潑尼松）

不過，Polivy與R-CHP方案聯用在試驗中缺乏總生存（OS）獲益，OS曲线與R-CHOP方案幾乎相同。因此，Polivy能否獲批進入一线還有待時間驗證。

能否進入一线對於Polivy很重要。Evaluate Pharma預計，到2026年，Polivy的銷售額將達到16億美元，而一线用藥將佔到Polivy未來銷售額的三分之二。

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通用型血友病療法？正在進行低劑量試驗

賽諾菲表示已經有了一種通用的血友病療法，但首先它需要測試一種較低的劑量。

在ASH 2021會議上，賽諾菲選擇了fitusiran作爲其最新突破以及整個會議的閃光點。

這有點令人費解。

確實，這種小幹擾RNA（siRNA）有望成爲一種通用型血友病治療方法，適用於A型和B型血友病患者，無論患者體內是否產生凝血因子抑制物。

但是這個項目距離患者從中獲益還有很遠。

fitusiran對於血友病的普適性來自於其新穎的作用機制。傳統的血友病治療旨在提到患者體內所缺乏的凝血因子，而fitusiran則是以抗凝血酶爲目標，恢復抗凝血酶的生成，從而重新平衡止血。

但是，這種作用機制也會導致血栓風險的增加，一般來說，fitusiran的血栓事件發生在抗凝血酶水平約爲正常水平10%的患者中。

血栓事件之後，賽諾菲在ASH 2021的兩次演講中，都放棄了每月80mg這一劑量組。賽諾菲正在進行更低劑量的測試，但這意味着，賽諾菲必須寄望這一新方案的療效和此前每月80mg的一樣好。

劑量的變化導致了fitusiran這個項目的延期。賽諾菲最近表示，fitusiran的監管申報預計將在2024年提交，而此前的預測是2022年。

因此，賽諾菲此前披露的新方案中，新的給藥目標是使患者的抗凝血酶水平達到15%-35%的範圍。爲了實現這一目標，劑量調整每隔一個月服用50mg，然後監測抗凝血酶水平，根據抗凝血酶水平的變化進行給藥。

賽諾菲已經在Atlas-INH以及Atlas-A/B Ⅲ期臨牀試驗中改用新的給藥方案。

劑量不是賽諾菲需要應對的唯一問題。fitusiran的臨牀中也發現了患者肝酶升高。賽諾菲強調這些都是輕度到中度的，並已得到解決。這些可能會隨着fitusiran劑量的下滑而減少，但這最終還是需要看到數據。

Fitusiran的普適性有機會改變患者的日常生活。然而，首先，低劑量必須證明其價值。

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鐮狀細胞基因編輯的战場？競爭激烈

罕見病鐮狀細胞病無疑引起了生物制藥界的極大興趣。賽諾菲和Sangamo最新加入了這項競賽。它們面臨的競爭對手不僅是Crispr和Vertex，還有許多其他公司也在开發鐮狀細胞基因編輯項目。

賽諾菲（Sangamo）SAR445136的工作原理與Vertex CTX001不同：前者使用鋅指核酸酶編輯患者自己的幹細胞，而CTX001基於Crispr/Cas9技術。

不過，這兩個產品都有相同的最終目標：降低BCL11A的表達。BCL11A是一種轉錄因子，通常抑制胎兒血紅蛋白生成。這兩個產品的原理是通過增加胎兒血紅蛋白的水平，進而彌補鐮狀細胞病中發現的血紅蛋白缺陷。

這種方法似乎是站得住腳的。SAR445136的1/2期prezin -1研究發現，在迄今爲止接受治療的4名患者中，血管阻塞危像(鐮狀細胞病中出現的疼痛事件，VOCs)的數量有所下降。

注射SAR445136前2年，4例患者共發生過44次VOCs。治療後，只有1次。

根據到目前爲止的數據，以及在比較不同試驗時通常的謹慎態度，CTX001似乎比SAR445136有一點優勢。

然而，這兩個項目都需要更多患者的長期數據，才能得出確切的結論。

這也適用於其他試圖在這種疾病中站穩腳跟的公司。

鐮狀細胞基因編輯“战況”

Beam Therapeutics最近獲准在美國進行其首個鐮狀細胞項目BEAM-101的研究。該組織的鹼基編輯技術被設計成更精確的Crispr/Cas9版本。BEAM-101也旨在增加胎兒血紅蛋白。但該公司還有一個臨牀前項目BEAM-102，其工作方式不同，目標是將鐮狀血紅蛋白轉化爲自然產生的人類血紅蛋白變體HbG Makassar。

Graphite Bio公司的目標則更進一步，糾正導致鐮狀細胞病的潛在基因突變。

盡管如此，上面所列出的所有項目都是需要幹細胞移植的自體體外療法，因此需要苛刻的預處理方案。這可能會使它們的使用僅限於受嚴重影響的患者，即使它們進入市場。考慮到這些因素，這個市場开始顯得非常擁擠。

雖然目前“攻克實體瘤”是更爲吸引人的挑战，但血液腫瘤的治療其實仍然面對着重重難題，技術是一方面，價格是另一方面。

2021年轟轟烈烈的國家醫保談判中，備受矚目的“百萬天價藥”最終也未能走上談判桌。

血液腫瘤的治療，仍然任重而道遠。

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