藥物研發進展

1.覆蓋全射血分數心衰患者，阿斯利康達格列淨新適應症在華獲批

8月17日，阿斯利康達格列淨（Forxiga）新適應症獲國家藥監局批准，用於射血分數保留的心衰（HFpEF）。此次獲批意味着達格列淨擴展適應症用於降低成人心衰患者心血管（CV）死亡、因心衰住院和心衰緊急就診的風險。Forxiga此前已被批准用於成人射血分數降低型心衰（HFrEF）。此次批准是基於III期DELIVER試驗的積極結果，DELIVER和III期DAPA-HF試驗預先指定的匯總分析結果也確證了達格列淨是首個在全射血分數範圍內能夠降低死亡率的心衰治療藥物。DELIVER研究是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨牀試驗，共納入6263例患者，旨在評估達格列淨減少HFpEF患者心血管（CV）死亡或心力衰竭（HF）惡化的療效。主要復合終點爲首次發生HF事件（因HF住院或緊急HF就診）或CV死亡的時間。結果顯示，中位隨訪2.3年期間，相比於安慰劑組（19.5%，610例），達格列淨組（16.4%，512例）顯著降低HF事件或CV死亡的發生（HR，0.82；95%置信區間，0.73-0.92；p<0.001）。該結果已於2022年8月27日發表在NEJM雜志和Nature Medicine雜志上。心力衰竭是一種長期的慢性疾病，會隨着時間推移而惡化。心衰影響全球約6400萬人，且發病率及死亡率極高。慢性心衰是導致65歲以上患者住院的主要原因，帶來巨大的臨牀負擔和經濟負擔。心衰根據左心室射血分數，即心髒每次收縮時從心髒泵出血液的百分比可分爲：射血分數降低型心衰（LVEF≤40%）、射血分數輕度降低型心衰（LVEF在41%至49%之間）和射血分數保留型心衰（LVEF≥50%）。所有心衰患者中有約一半爲射血分數輕度降低或保留型心衰，可選擇的治療方式很少。

2.益普生創新療法Sohonos獲FDA批准，治療進行性肌肉骨化症

8月17日，益普生（Ipsen）宣布美國FDA已批准Sohonos（palovarotene）上市，用於在進行性肌肉骨化症（FOP）患者中降低新骨化組織的產生。適用人群爲FOP成人患者，8歲以上的女性兒童患者和10歲以上的男性兒童患者。新聞稿指出，Sohonos是FDA批准首個治療FOP的藥物。進行性肌肉骨化症的一個俗稱是“石頭人症”，意指隨着疾病的發展，人會像石頭一樣無法活動。這一罕見病的主要症狀是人體中原本柔軟、有彈性的肌肉和結締組織會在輕微受傷後就出現炎症，並且會變成骨骼，將原本可以自由活動的關節鎖死在一個位置上。肘關節、膝關節的鎖死會讓患者手臂和腿永遠固定在一個角度，顎骨關節的融合會影響他們進食和說話的能力，而胸腔肋骨周圍組織的骨化會導致他們呼吸困難。對於這種罕見病患者來說，即便受到最精細的保護，骨化仍然會不斷發生，最終他們的身體裏會長出第二套骨骼。如果沒有疾病改善治療，目前的管理僅限於姑息治療，最終，FOP患者的中位預期壽命將因呼吸問題和心肺功能衰竭縮短到56歲。Palovarotene是一種口服的選擇性視黃酸受體（RAR）激動劑。視黃酸受體是視黃素信號通路中骨骼發育和異位骨的重要調節因子。Palovarotene旨在介導視黃素信號傳導途徑中的受體、生長因子和蛋白質之間的相互作用，以減少新的異常骨骼的形成。它曾經獲得美國FDA授予的突破性療法認定和優先審評資格。此次獲批是基於名爲MOVE的3期臨牀試驗結果，18個月的試驗數據已經在Journal of Bone and Mineral Research期刊上發表。數據顯示，與在標准護理外未接受其它治療的患者歷史數據相比，palovarotene組患者的異位骨化（heterotopic ossification）體積顯著下降。

3.阿斯利康新一代BTK抑制劑阿可替尼片劑在華申報上市

8月17日，CDE官網顯示，阿斯利康Acalabrutinib Maleate片（阿可替來酸鹽片）上市申請獲受理。阿可替尼是阿斯利康自主开發的第二代選擇性BTK抑制劑，通過與BTK共價結合抑制其活性。在B細胞中，BTK信號導致B細胞增殖、轉運、趨化和粘附所需的途徑激活。2017年10月，阿可替尼膠囊首次在美國獲批上市，用於先前至少接受過一種治療的套細胞淋巴瘤（MCL）患者，商品名爲Calquence。2019年11月，阿可替尼膠囊擴大適應症至慢性淋巴細胞白血病（CLL）和小淋巴細胞性淋巴瘤（SLL）。2022年8月，阿斯利康又在美國推出了阿可替尼片劑，用於已獲批的所有適應症，包括MCL、CLL和SLL。2022年3月，阿可替尼膠囊在中國獲批用於MCL，商品名爲康可期。同年12月，阿可替尼第2項適應症在華申報上市，用於治療復發或難治性慢性淋巴細胞白血病（CLL）患者。目前，全球已有6款BTK抑制劑上市，除阿可替尼外，另外5款分別爲伊布替尼（艾伯維/強生）、澤布替尼（百濟神州）、奧布替尼（諾誠健華/渤健）和tirabrutinib（小野制藥/吉利德）、pirtobrutinib（禮來，BTK C481S抑制劑）。

4.Amicus藥物組合療法有望獲得FDA批准，治療晚發型龐貝病

近日，Amicus Therapeutics公司宣布，英國監管機構已經批准Pombiliti（cipaglucosidase alfa）和Opfolda（miglustat）聯用，治療晚發型龐貝病成人患者。該公司預計這一組合有望在今年第三季度獲得美國FDA的批准。龐貝病是一種由酸性-葡萄糖苷酶（GAA）缺乏所引起的遺傳性溶酶體貯積症。GAA水平的降低或缺失導致糖原在肌肉及其他組織的溶酶體中堆積，繼而引發了龐貝病相關的病症（如肌無力和呼吸功能不全），甚至造成患者死亡。Pombiliti（cipaglucosidase alfa）是一種獨特的人源重組酸性-葡萄糖苷酶，其化學結構經過優化後可加強細胞對藥物的吸收；而miglustat則是一種口服酶穩定劑，旨在增強cipaglucosidase alfa的活性。這兩種藥物構成的組合療法在臨牀前研究中與溶酶體中GAA酶的增加和自噬缺陷的緩解、肌肉中糖原水平降低以及肌肉力量的改善相關。此前，這一組合已經獲得歐盟的批准。它也是首款獲得FDA突破性療法認定治療龐貝病的療法。這一批准是基於關鍵性3期臨牀試驗PROPEL的臨牀數據，3期臨牀試驗結果顯示，與標准治療方式alglucosidase alfa相比，這一組合在治療晚發型龐貝病患者（包括已經接受過酶替代療法但治療需求尚未得到滿足的患者）方面獲得了具有臨牀意義的改善效果。

5.首仿！科倫藥業蘆曲泊帕片仿制藥上市申報獲國家藥監局受理

8月17日，CDE官網顯示，科倫藥業的蘆曲泊帕片上市申請已獲國家藥監局受理，這是國內首款申報上市的蘆曲泊帕片仿制藥。蘆曲泊帕是一種口服小分子人血小板生成素受體激動劑，可促進內源性血小板生成，適用於計劃接受手術（含診斷性操作）的慢性肝病伴血小板減少症的成人患者。2019年6月，鹽野義與億騰醫藥達成合作，億騰醫藥獲得蘆曲泊帕在中國大陸、香港和澳門地區的獨家授權引進許可。2023年6月，蘆曲泊帕獲國家藥監局批准上市。科倫藥業的蘆曲泊帕片已於今年7月完成了國內生物等效性試驗。該研究考察了健康受試者在空腹及餐後條件下，單次口服由科倫藥業生產的蘆曲泊帕片（受試制劑，規格：3mg）或由鹽野義的蘆曲泊帕片（參比制劑，規格：3mg）的藥動學特徵、生物等效性及安全性。血小板減少症是慢性肝病 (CLD) 的常見並發症，可由多種機理引起，包括脾隔離症和血小板生成素減少。有證據表明，伴有血小板減少症的CLD患者每年的醫療費用是不伴有血小板減少症的CLD患者的三倍多。血小板減少症特別是嚴重血小板減少症可能會加重程序性或創傷性出血，此外，它還可能使常規診斷過程和患者護理顯著復雜化，例如肝活檢和肝硬化患者的醫學指徵或選擇性手術治療延遲或取消。中國約有1360萬CLD成人患者，其中多數患者會接受選擇性侵入性治療。另一方面，由於患者在更高水平醫療護理中對於輸血需求的不斷增加，加之無償獻血的比例要低於歐洲、美國和日本，因此國內長期面臨血液庫存短缺的問題。另外，衆所周知，採集的血液有較高的傳播感染性疾病風險。在現在中國血液供應的大環境下，與輸血小板相比，蘆曲泊帕片無疑是一種更優的選擇。

6.Seagen HER2靶向療法Tukysa 3期達終點

8月17日，Seagen公司宣布，人表皮生長因子受體2（HER2）靶向療法Tukysa（tucatinib）與HER2靶向抗體偶聯藥物Kadcyla聯用，在3期臨牀試驗HER2CLIMB-02中達到了無進展生存期的主要終點。試驗中的患者患有不可切除的局部晚期或轉移性HER2陽性乳腺癌，並且之前接受過紫杉烷和曲妥珠單抗治療。HER2陽性乳腺癌約佔乳腺癌患者總數的1/5，這些腫瘤過度表達的HER2蛋白會促進癌細胞的生長。高達50%的轉移性HER2陽性乳腺癌女性患者最終會發生腦轉移。Tukysa是一種口服酪氨酸激酶抑制劑，可抑制HER2及HER3磷酸化，進而抑制下遊MAPK和AKT信號通路和細胞生長（增殖），並在表達HER2的腫瘤細胞中顯示出抗腫瘤活性。對HER2具有高度特異性，但對同屬人表皮生長因子受體家族的EGFR沒有明顯抑制作用。它已經獲得FDA批准，與曲妥珠單抗和卡培他濱聯用，用於治療手術無法切除或轉移性經治晚期HER2陽性乳腺癌成人患者；以及與HER2單克隆抗體trastuzumab聯用，治療RAS野生型，HER2陽性無法切除或轉移性結直腸癌患者。這項隨機雙盲，含安慰劑對照的全球性3期臨牀試驗在2019年啓動，主要終點爲無進展生存期（PFS）。總生存期，緩解持續時間，客觀緩解率等指標爲次要終點。目前總生存期數據尚未成熟。安全性方面，在組合療法組更多患者由於不良事件中止接受治療，不過未發現與組合療法相關的新安全信號。

7.治療胃癌，易慕峰新一代CAR-T產品獲FDA孤兒藥資格

8月16日，易慕峰宣布，其基於該公司合成性天然殺傷受體（SNR）技術平台研發的新一代自體CAR-T產品IMC008已獲得美國FDA孤兒藥資格，用於治療胃癌患者。該SNR技術平台專爲克服腫瘤異質性，有助於突破實體瘤治療。公开資料顯示，腫瘤抗原異質性一直是制約CAR-T在實體瘤中治療效果的關鍵因素之一，而SNR平台通過雙重識別及功能加強機制，不僅能靶向特定抗原，還能通過SNR受體拓展CAR-T細胞的抗原識別範圍，有效解決了腫瘤抗原異質性所帶來的挑战。同時，SNR信號還與CAR信號存在協同作用，進一步增強CAR-T細胞的記憶性T細胞比例，以及提高CAR-T細胞在動物體內的擴增和腫瘤浸潤，加強清除抗原異質性腫瘤組織的能力。在動物腫瘤模型中，IMC008已展現出良好的安全性和對異質性腫瘤的清除能力。易慕峰在新聞稿表示，此次該產品獲得孤兒藥資格標志着該公司在致力於突破實體瘤方面的創新研發上取得了重要裏程碑。該認定將爲IMC008的研發、審批過程提供優先審評和其他激勵政策支持，並將在一定程度上降低易慕峰研發成本和商業化風險，加速該公司向患者提供創新治療方案的進程。易慕峰創始人、董事長兼首席執行官（CEO）孫敏敏博士表示：“公司將繼續推進IMC008的臨牀研究和進一步开發，旨在爲患者提供更安全、更有效的治療選擇。同時，易慕峰將繼續加強與全球合作夥伴的合作，共同推動細胞免疫治療領域的科學進展，爲腫瘤患者帶來新的希望和改善生活的機會。”

8.新一代TKI瑞普替尼治療肺癌中位PFS達35.7個月！

8月16日，再鼎醫藥合作夥伴百時美施貴寶公布了TRIDENT-1注冊性研究的最新結果，該研究證明新一代TKI瑞普替尼在ROS1陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺（NSCLC）癌患者中繼續表現出高應答率和持久應答，中位無進展生存期（PFS）達35.7個月。該研究的更新結果將在2023年世界肺癌大會（WCLC）上以口頭報告的形式發表。值得注意的是，2023年6月，中國國家藥監局（NMPA）已受理瑞普替尼治療ROS1陽性的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者的新藥上市申請。瑞普替尼（repotrectinib）是靶向作用於包括NSCLC在內的晚期實體瘤ROS1和NTRK致癌因子的新一代酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。攜帶ROS1和NTRK基因融合的腫瘤患者在接受目前已獲批准的靶向治療後通常會出現耐藥突變，這些突變限制了藥物與靶點的結合，最終導致腫瘤進展。再鼎醫藥於2020年7月通過合作獲得了瑞普替尼在大中華區的獨家开發及商業化權。TRIDENT-1研究是一項評估瑞普替尼治療ROS1陽性晚期非小細胞肺癌的全球1/2期注冊性研究。根據該研究結果，美國FDA受理了瑞普替尼治療ROS1陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌成人患者的新藥上市申請，並授予其優先審評資格。在此次更新的分析中，瑞普替尼繼續證明對TKI初治患者和既往接受過一種TKI且未接受過化療的患者在內的ROS1陽性NSCLC患者具有持久療效，包括顱內活性。在中位隨訪時間爲24個月的TKI初治患者（n=71）中，基於獨立盲法中心評估（BICR）確認的客觀緩解率（cORR）爲79%，中位緩解持續時間（DOR）爲34.1個月，中位PFS爲35.7個月。在基线時可測量腦轉移的患者（n=9）中，基於BICR的顱內ORR爲89%，且緩解時間延長。

9.同源康醫藥CDK7抑制劑1期臨牀研究完成首例患者入組

8月17日，同源康醫藥宣布，其在研創新高選擇性CDK7抑制劑TY-2699a項目1期臨牀研究在山東省腫瘤醫院完成中國首例受試者入組。本研究包括劑量遞增和擴展入組兩部分，由中國醫學科學院腫瘤醫院徐兵河院士牽頭，旨在評估TY-2699a在晚期/轉移性實體瘤患者中的安全性和耐受性，確定最大耐受劑量（MTD）和2期推薦劑量 (RP2D)，並評估初步療效，初步制定合理的給藥方案。CDK7是細胞周期依賴性激酶（CDK）家族的成員之一，同時也是多蛋白基礎轉錄因子TFIIH的一個亞基，是細胞周期進程和基因轉錄的主要調節因子，現已經成爲癌症潛在的熱門靶點。在細胞周期過程中，CDK7與細胞周期蛋白H（cyclin H）、激活亞基MAT1結合後形成細胞周期激酶（CAK），並通過激活家族其他激酶（如CDK1/2/4/6）來控制細胞，尤其癌細胞的細胞周期。CDK7還參與組成多蛋白基礎轉錄因子TFIIH，在細胞周期的轉錄和調節發揮關鍵作用，並與由異常轉錄控制（例如MYC-、ESR1-激活）的基因和/或異常細胞周期控制（例如RB1、CCNE1、CDKN2A改變）的基因驅動的多種腫瘤類型有關。研究表明，多種腫瘤細胞的生長增殖對CDK7存在高度依賴，包括三陰性乳腺癌、復發或難治性巢癌、胰腺導管腺癌、以及血液腫瘤等。CDK7抑制劑有望成爲這類腫瘤的潛在治療方案。同源康醫藥董事長吳豫生博士表示：“我們一直在尋求新療法的开發，以改善惡性腫瘤患者的生存和生活質量。TY-2699a在臨牀前實驗中展現的在抗腫瘤效應和安全性方面的巨大潛力促使我們加速推進TY-2699a投入臨牀研究，本例患者入組是CDK7抑制劑這類化合物在中國首例入組，這將是一項重大裏程碑事件。”

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