中信證券發布研報稱，第三代EGFR-TKI耐藥治療需求尚未滿足，該行測算國內有近8萬名第三代EGFR-TKI耐藥的晚期NSCLC患者，對應國內治療市場規模近80億元；美國約有1.42萬名耐藥患者，市場空間約175億元。雙靶向聯合療法能夠有效克服EGFR非依賴性耐藥，強生雙抗針對奧希替尼耐藥的三期臨牀取得成功。EGFR依賴性耐藥主要以C797X突變爲主，第四代EGFR-TKI初顯鋒芒。免疫聯合療法开啓耐藥治療新時代，Trop-2、HER3 ADC另闢蹊徑克服耐藥。維持創新藥及生物藥CDMO行業“強於大市”評級。
中信證券主要觀點如下：
第三代EGFR-TKI耐藥市場廣闊，臨牀治療需求尚未滿足。
Globocan 2020數據顯示，肺癌是全球第二大、國內第一大癌種，每年全球新發患者數量約221萬，國內每年有87萬新患，死亡率明顯高於其他癌種。85%的肺癌患者爲非小細胞肺癌（NSCLC），表皮生長因子受體（Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR）是NSCLC的重要驅動基因之一，國內攜帶EGFR突變（EGFRm）的NSCLC患者佔比約40%。EGFR-TKI是EGFRm NSCLC患者的標准療法，2022年第三代EGFR-TKI國內樣本醫院銷售額佔比約75%，該行推算用藥患者數量佔比約55%，3款獲批藥物銷售額合計超過100億元。但第三代EGFR-TKI不可避免的耐藥問題目前尚未攻克，耐藥患者存在廣闊的治療需求。
該行測算國內約有8萬名耐藥患者治療藥物預計市場空間約80億元，美國約有1.42萬耐藥患者，預計對應約175億元市場空間。
第三代EGFR-TKI耐藥主要分爲EGFR非依賴和依賴性兩大類：EGFR非依賴性耐藥機制主要包括旁路激活（包括間質-上皮細胞轉化因子（MET）或人表皮生長因子受體-2（HER2）擴增/過表達等）和下遊通路激活；EGFR依賴性耐藥主要以C797X突變爲主，其他常見的還包括L792X、G796X及EGFR擴增等。該行測算國內有近8萬名對第三代EGFR-TKI耐藥的患者，對應總體耐藥治療市場規模約80億元；美國約有1.42萬名耐藥患者，對應市場空間約27億美元（約175億元）。以最常見的C797S突變、MET擴增兩種耐藥機制爲例，按比例計算，該行估算國內兩種耐藥人群分別有1.2~2.6萬、2.2萬人。
雙靶聯合療法有效克服EGFR非依賴性耐藥，強生雙抗針對奧希替尼耐藥的三期臨牀取得成功。
EGFR非依賴性耐藥機制在研針對性療法以雙靶聯合療法爲主，以MET擴增/過表達爲例，MET靶向分子聯合EGFR-TKI針對耐藥患者療效顯著。根據強生公司公告，EGFR/c-Met雙抗埃萬妥單抗聯合拉澤替尼、卡鉑和培美曲塞四藥聯合大型三期臨牀MARIPOSA-2達到PFS主要終點，成爲全球首個對奧希替尼後线治療帶來具有臨牀意義PFS改善的三期臨牀試驗。MET抑制劑呋喹替尼在II期全球多中心臨牀SAVANNAH研究中，針對奧希替尼難治、高MET異常水平患者ORR爲49%，mPFS爲7.1個月；c-Met ADC產品ABBV-399聯合奧希替尼總體ORR爲58%。
EGFR依賴性耐藥主要以C797X突變爲主，第四代EGFR-TKI初顯鋒芒。
第四代EGFR-TKI藥物主要針對第三代GEFR-TKI二线治療後發生的T790M/C797S順式構象耐藥突變。再鼎醫藥從Blueprint引進的BLU-945可以選擇性靶向L858R、C797X單突變或T790M/C797X雙突變，單藥或聯合奧希替尼在臨牀中顯示出對耐藥患者的治療潛力。國內其他布局第四代EGFR-TKI的企業包括貝達藥業、翰森制藥等，目前都處在早期臨牀階段，有望與已經獲批的三代藥物形成協同。
免疫聯合療法开啓耐藥治療新時代，Trop-2、HER3 ADC另闢蹊徑克服耐藥。
除靶向療法外，免疫抑制劑聯合抗血管生成治療和/或化療能夠克服多種EGFR-TKI耐藥機制，在ORIENT-31研究中，根據信達生物公司公告，信迪利單抗聯合貝伐珠單抗和化療對比單純化療在EGFR-TKI耐藥NSCLC取得PFS顯著獲益（6.9個月 vs 4.3個月），ORR分別爲44%和25%。康方PD-1/VEGF雙抗依沃西（AK112）聯合化療針對EGFR-TKI耐藥患者ORR爲68.4%、DCR爲94.7%、mPFS爲8.5個月，已經提交上市申請。此外Trop-2 ADC產品DS-1062及SKB264也針對耐藥顯示出治療潛力；第一三共HER3-ADC U3-1402在I期臨牀中ORR爲39%，DCR爲68%，mPFS爲8.2個月，有效延長耐藥患者生存周期。
EGFR-TKI耐藥後的新療法迭代，有望帶來生物藥CDMO增量需求。
相比於含鉑雙藥化療、小分子TKI聯合療法等，EGFR-TKI耐藥後的雙抗和ADC療法有望提供生物藥CDMO增量。其中雙抗療法（尤其是EGFR/c-Met靶向雙抗）單個病人年用藥的抗體劑量，相比於現有的貝伐珠單抗聯合療法明顯增加——比如強生的埃萬妥單抗年用藥劑量達到27.3g，貝伐珠單抗年用藥量爲15.6g。而隨着靶向雙抗挺進到一线治療的預期，根據每年肺癌新發患者人數和全球EGFRm突變率測算，該行預計全球EGFRm NSCLC患者人群有望增加到56萬人；並且一线治療相比於後线治療mPFS明顯延長（參考奧希替尼單藥一线治療和二线治療的mPFS分別爲18.9個月和10.1個月）；伴隨着覆蓋人群擴大和適用人群mPFS的延長，生物藥相關CDMO需求有望伴隨治療方法的迭代大幅提升。
風險因素：
研發速度不及預期或研發失敗；產品商業化不及預期；市場競爭加劇；藥品審批進度不及預期的風險。
投資策略：
第三代EGFR-TKI耐藥市場廣闊，目前針對耐藥患者的療法和藥物選擇十分有限，存在大量未滿足臨牀需求；該行測算國內有近8萬名第三代EGFR-TKI耐藥的晚期NSCLC患者，對應國內治療市場規模近80億元；美國約有1.42萬名耐藥患者，市場空間約175億元。針對多重耐藥機制目前均有創新療法在研，進展較快的PD-1免疫聯合療法已經獲批，康方生物PD-1/VEGF雙抗已經申請上市，強生的EGFR/c-Met雙抗針對奧希替尼耐藥的大型III期臨牀研究取得成功，多種靶向療法或免疫療法針對耐藥患者顯示出良好的治療潛力，第三代EGFR-TKI耐藥治療迎來突破。建議關注國內研發進展領先的企業。生物藥療法在EGFR-TKI耐藥後治療的迭代突破，也有望帶來生物藥CDMO的增量需求。維持創新藥及生物藥CDMO行業“強於大市”評級。
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標題：中信證券：穩步攻克第三代EGFR-TKI耐藥 建議關注國內研發進展領先的企業
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