長久以來，減少或預防大腦中澱粉樣斑塊可以減緩認知能力下降的理論在臨牀試驗上屢屢失敗。盡管9月底衛材和渤健的lecanemab（一種抗-澱粉樣蛋白單克隆抗體）帶來了難得的好消息：一項III期研究顯示，與安慰劑相比，它可以減緩27%的認知能力下降。然而，這一領域在短暫的“晴朗”過後，又迎來了“陰霾”。
近期，羅氏繼今年6月披露crenezumab在一項針對症狀前阿爾茨海默病（AD）患者的研究中失敗後，又增加了一項失敗。11月13日，羅氏旗下子公司基因泰克宣布，評估用於早期AD導致的輕度認知障礙（MCI）患者的gantenerumab的III期GRADUATE I和II研究未達到減緩臨牀認知衰退的主要終點，其去除-澱粉樣蛋白的水平低於預期。

Gantenerumab是一種全人源單克隆IgG1抗體，是一種經皮下給藥的研究性藥物，設計用於靶向和結合-澱粉樣蛋白的聚集形式（包括低聚物、原纖維和斑塊），並激活大腦中的免疫細胞（小膠質細胞）以清除澱粉樣蛋白斑塊並防止進一步積聚。

III期GRADUATE I和II研究是兩項全球、雙盲、隨機、安慰劑對照臨牀試驗。來自30個國家的1965例受試者按1:1隨機分組，接受gantenerumab或安慰劑，每兩周給藥一次，達到510 mg的目標劑量。GRADUATE I和GRADUATE II兩項試驗中接受gantenerumab治療的受試者顯示，與臨牀癡呆評定量表評分總和（CDR-SB）基线評分相比，臨牀認知衰退減緩速度分別爲-0.31（p=0.0954）和-0.19（p=0.2998），然而兩者均無統計學意義。-澱粉樣蛋白的去除水平低於gantenerumab治療的預期水平。

賽道同行怎么看？

盡管gantenerumab並沒有顯著降低澱粉樣蛋白，但AD協會首席科學官、神經學家Maria Carrillo表示，這些研究進一步闡明了-澱粉樣蛋白的去除與臨牀認知衰退減緩之間的關系。她解釋說：“這些研究證明，必須在疾病的早期針對澱粉樣蛋白進行治療，來改善認知。這一理論也在早先的crenezumab失敗中得到了驗證。”

GlobalData高級神經病學分析師Pippa Salter和Carrillo指出，使用皮下注射是一個優勢，因爲以前AD試驗中藥物通常是靜脈注射的，這種方式更具侵入性。如果這項研究成功，這種給藥方式將使羅氏的療法與衆不同，且相比lecanemab有了一個競爭優勢。然而這項研究結果並未達到預期，因此，lecanemab在9月令人驚喜的成功之後，更進一步走在了前列。

與目前唯一獲批的單克隆抗體aducanumab相比，Lecanemab在安全性和療效方面表現出了強大的效果。aducanumab也是由衛材和渤健聯合开發的，但在去年獲得批准後已被擱置。該療法在推出後遇到了醫療補助覆蓋範圍的問題。

該賽道的另一個選手，禮來公司的donanemab也將很快公布試驗數據。但Salter認爲，lecanemab可能具有優勢，因爲II期研究表明，禮來的候選藥物出現安全問題的幾率更高。禮來疼痛和神經退行性疾病研究與开發高級副總裁Mark Mintun博士強調，鑑於lecanemab的勝利，確定III期結果的難度很大。他說：“AD是一個非常棘手的領域，很多人認爲他們心裏有數，結果被III期數據愚弄了。”

衛材對gantenerumab臨牀結果的反應則簡短而友好：“Lecanemab和gantenerumab是不同的抗體。每種潛在的治療方法都應該根據其各自的療效和安全性進行評估。”

關於澱粉樣蛋白

在170項AD臨牀試驗中，有140多種藥物正在接受測試，其中大多數是旨在預防或延緩疾病發作或進展的疾病修飾療法。2014年的一項研究發現，99%的AD藥物試驗失敗，是所有疾病中失敗率最高的。

許多因素都可以解釋藥物的不佳表現，從幹預爲時已晚，到使用錯誤的藥物和瞄准錯誤的靶點。但是，肯塔基大學的神經學家 Michael Murphy表示，所有的解釋最終都揭示了該疾病還有許多未知之處，包括其病因。他說：“我們仍然不知道是什么導致了神經退化。從治療學的角度來看，如果不知道這是怎么發生的，就是在黑暗中摸索。”

盡管如此，業界想法仍然很多。到目前爲止，收到最多資助和進行最多研究的是澱粉樣蛋白假說。該假說表明，AD是由大腦中-澱粉樣蛋白斑塊的積聚引起的，損害了神經元並導致認知問題。對這些蛋白質聚集物的興趣可以追溯到1906年，德國醫生Alois Alzheimer在死於癡呆症的51歲女性的大腦中發現了粘性斑塊，從而發現了這種疾病。Alzheimer還發現了絲狀纏結，後來被鑑定爲tau蛋白。-澱粉樣蛋白和tau蛋白都成爲該疾病的生物學因素和藥物靶點。但大多數研究和藥物开發都集中在澱粉樣蛋白上。

當20世紀90年代發現與AD相關的基因時，粘性澱粉樣蛋白獲得了額外的關注。當時的科學家們注意到，這些基因突變的人大腦中-澱粉樣蛋白水平升高，發病早。進一步的研究還表明，消除小鼠體內的-澱粉樣蛋白可以逆轉記憶和認知能力的喪失。這一證據支持澱粉樣蛋白導致疾病的概念。因此，一系列藥物被开發出來以清除或預防-澱粉樣蛋白沉積 。

然而，盡管其中一些藥物成功地去除了斑塊，但患者的認知能力並未得到改善。其中最著名的失敗是楊森和輝瑞的bapineuzumab，這是一種達到III期試驗階段但沒有臨牀益處的單克隆抗體，以及禮來的solanezumab，另一種備受矚目的單克隆抗體，它甚至沒有顯示出-澱粉樣斑塊的顯著減少。

匹茲堡大學醫學院的神經生物學家Karl Herrup表示：“澱粉樣蛋白假說已經通過多種獨立的方式進行了檢驗，在每一種情況下，人們都沒有變得更好，往往會變得更糟。在這一點上，它已經成爲一種教條，近乎是一種宗教。”

對Herrup來說，失敗的crenezumab試驗是對這一假設的最好檢驗。他說：“這是一次完美的試驗，因爲它能夠在出現病理學和斑塊之前就开始治療；對於誰會患AD，誰不會，鑑定明確。”Herrup補充道，澱粉樣蛋白假說的另一個問題是，許多人隨着年齡的增長，大腦中會出現斑塊，但從未表現出任何癡呆的跡象。

梅奧診所AD研究中心的神經學家Ronald Petersen 表示，在接連失敗後，該領域越來越傾向於澱粉樣蛋白是AD的組成部分之一，但不一定是病因或最重要的原因。澱粉樣蛋白並不是全部的解釋。

然而，糟糕的是，許多研究人員，特別是美國的研究人員表示，如果他們的提案中不包含“澱粉樣蛋白”一詞，他們的申請通常會遭到拒絕。Murphy說：“你真的無法避开。因而，很多人仍在花這么多時間研究這個問題，而我們或許應該更加重視這個問題。”可以理解，該領域過度關注澱粉樣蛋白領域，而犧牲了平衡的研究組合。

其他因素

盡管目前澱粉樣蛋白仍然是許多III期藥物試驗的重點，但最近對AD替代藥物靶點的研究开始增長。根據對今年藥物管线的最新分析，臨牀試驗中針對炎症的藥物多於澱粉樣蛋白。

研究表明，慢性神經炎症在AD的發展中起着重要作用。遺傳研究表明，60%以上與AD高風險相關的基因也與免疫相關。一些研究表明，澱粉樣斑塊甚至可以具有抗炎作用，抵抗微生物。十年前，許多使用抗炎藥的臨牀試驗都失敗了，但使用不同機制的藥物（從單克隆抗體到小分子）的新試驗目前處於II期臨牀階段。

一種將AD視爲大腦3型糖尿病的藥物开發方法也正在獲得關注。多年的研究表明，糖尿病患者患癡呆症的風險增加。研究還證實，AD患者大腦中的葡萄糖代謝發生改變，這可能會導致神經元餓死。迄今爲止測試的大多數靶向代謝的藥物都難以跨越血腦屏障。但II期Pioneer試驗的初步結果顯示，使用T3D Therapeutics 公司T3D-959 的患者認知能力有所改善。T3D-959是一種激活PPAR-和PPAR-兩種蛋白質的藥物，它們調節能量消耗和血糖水平，從而糾正糖和脂質代謝受損。T3D Therapeutics首席執行官、神經學家John Didsbury在今年的阿爾茨海默病協會國際會議上表示：“這是一種創新方法，挑战了當前的範式，並可能爲該領域帶來一线希望。”

此外，瞄准tau蛋白也取得了令人滿意的結果。與-澱粉樣蛋白一樣，迄今爲止，所有針對tau原纖維的試驗都失敗了。但今年，III期Lucidity試驗初步結果顯示，早期和輕度AD患者的認知能力下降延遲，該試驗測試了一種去除tau蛋白的新藥物——TauRx Pharmaceuticals的甲磺酸氫甲硫堇（HMTM）。該藥物目前正在美國向監管機構提交申請。

值得一提的是，幹預膽固醇或成阿爾茨海默病新療法。近期，MIT大牛蔡立慧團隊與同事合作，通過分析32名志愿者屍檢大腦樣本基因表達發現，ApoE4會導致少突膠質細胞中膽固醇錯誤積累，進而影響神經元髓鞘的功能。通過藥物調節膽固醇運輸，能夠很好地解決這個問題，並顯著改善了攜帶ApoE4基因小鼠的認知功能。蔡教授指出：“在我們觀察到的許多病理現象背後，脂質失調可能是一種根本的生物學原因。”這爲AD治療又指出了新的方向。

未來的路

與許多同事一樣，梅奧診所AD研究中心的神經學家  Ronald Petersen提出，AD領域正在朝着更廣泛的疾病視角發展，聯合治療可以同時解決多個目標。Petersen說：“AD太復雜了，不可能指望一顆神奇的子彈。”

阿爾茨海默病協會首席科學官、世界衛生組織顧問、神經學家Maria Carrillo表示：“這令人興奮，爲我們开啓了一個全新的時代。我們不僅开始了解這種疾病的潛在生物學及其誘因，而且开始尋求能夠解決這些問題的治療方法。這將是AD治療的未來。”

巴羅神經學研究所的行爲神經學專家 Marwan Sabbagh表示，結合精准治療將使AD成爲一種可控制的慢性疾病，而不是一種絕症。爲具有特定基因型和突變的患者开發的藥物將使治療更加個性化，正如我們已經對乳腺癌等疾病所做的那樣。他說：“我們正處於AD治療的變革時刻。AD治療的未來將不是一種藥物，而是5、6種減緩進展、改善症狀的多個生物靶點的雞尾酒療法。

對Sabbagh而言，近年來的藥物失敗是學習過程的一部分，該領域很快就會取得成果。“每次試驗成功或失敗，我們都會從中吸取教訓，我們會變得更好”。他預計，在未來一年內，至少3個藥物將獲批，5種藥物可進行聯合療法。

在2016 年被診斷出患有早發性AD的61歲患者Pam Montana對成功同樣抱有希望。即使在經歷了令人沮喪的crenezumab試驗後，她還是在2019年參加了禮來公司的一項靶向tau蛋白的藥物研究。她還不知道這項試驗的結果，也不知道藥物是否對她有幫助，但她仍然愿意參加下一項可參加的研究。盡管Montana仍然記得很多，但她的短期記憶一直在衰退，糟糕的日子變得更加頻繁。她會抓住任何機會來阻止這種疾病，並能看到她最近出生的雙胞胎孫子長大。“我相信科學，”她說，“沒有試驗，我們永遠找不到治愈方法。”

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參考資料：

1# Genentech Provides Update on Phase III GRADUATE Program Evaluating Gantenerumab in Early Alzheimer’s Disease. （來源：基因泰克官網）

2# The long road to a cure for Alzheimer’s disease is paved with failures (來源：Nature Medicine )

3# Roche's 'high risk' failure has industry circling the wagons on future of Alzheimer's research （來源：FIERCE Biotech）

4# This is how an Alzheimer’s gene ravages the brain (來源：Nature )

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