推動一款創新療法上市是極爲困難的事情，美國明星biotech Novocure近期對此或許有了更多感悟。

美國時間6月6日，Novocure公布了TTFields（腫瘤電場治療），針對4期非小細胞肺癌的三期臨牀LUNAR的最新研究成果。

數據顯示，TTFields達到了OS（總生存期）的臨牀終點，且在免疫療法的聯合治療中效果更佳，實現了前所未有的8個月的提升。

然而，市場並不买账。當天，Novocure股價接近腰斬，其中國合作夥伴再鼎醫藥股價同樣大跌。

爲什么一個取得積極結果的臨牀研究，卻引起了資本市場的負面反應？根源或許在於兩點：

其一，因爲臨牀格局的變化，LUNAR研究成功的同時，仍然留下了諸多懸念；其二，此前市場對於這一治療方式賦予了“game changer”的過高預期。

TTFields是一種創新醫療器械，其通過多種機制施加物理外力以殺死癌細胞。由於健康細胞具有與癌細胞不同的特性（包括分裂速度、形態和電特性），TTFields不會顯著影響健康細胞。得益於其多機制作用，TTFields在已獲批適應證中作爲新增癌症療法爲患者帶來顯著的臨牀獲益，並在臨牀前模型中與化療、放療、免疫檢查點抑制或PARP抑制劑一起使用時，在實體瘤類型中顯示出增強的效果。

LUNAR研究則是TTFields衝擊肺癌領域的關鍵战役。只是，該臨牀所選取的對照療法，主要爲化療，免疫療法群體佔比只有31%；而如今隨着PD-1的普及，免疫療法成爲非小細胞肺癌的前线治療手段。

換句話說，LUNAR並沒有充分的數據，證明其作爲聯用治療方式，優於最新的標准療法。這引發了投資者的擔憂。

不過，這並非是因爲企業“臨牀能力”導致的問題。

LUNAR研究开始時間爲2016年末，當時美國非小細胞肺癌的標准療法就是化療；直到其臨牀开展2年後，免疫療法才开始進入臨牀實踐。

很顯然，就當時環境而言，LUNAR研究的設計並無問題。但即便如此，LUNAR研究依然值得我們深思。

本質上，這是在創新技術大航海時代，治療格局加速演變給藥企臨牀帶來了額外挑战。不僅是Novocure、再鼎醫藥，包括禮來、康寧傑瑞等國內外藥企也紛紛遭遇這一問題。

這也提醒我們，創新藥研發加速的時代，擺在所有藥企面前的，可能是一個前所未有的復雜難題。

/ 01 / 臨牀成功背後的未知數

從臨牀結果來看，LUNAR研究無疑是非常成功的。

LUNAR研究達到了OS的臨牀終點。如下圖所示，TTFields+標准療法的中位總生存期爲13.2個月，而對照組標准療法治療的患者中位總生存期爲9.9個月。

雖然腫瘤藥物有諸多臨牀替代終點，但唯一的目的是延長患者生存期。近年來，FDA對於OS數據這一“金標准”越來越重視。

因此，能夠達到OS終點，已證明腫TTFields的價值所在。只是，因爲臨牀治療格局變化，導致LUNAR研究存在懸而未解的問題。

正如上文所說，TTFields的最大看點，是成爲標准療法的“增效神器”，即與標准療法聯合使用，爲患者帶來更好的治療選擇。

在LUNAR臨牀設計中，Novocure和再鼎醫藥設立了兩大試驗對照組。一組爲TTFields聯合免疫檢查點抑制劑對照免疫檢查點抑制劑單獨療法；另一組爲TTFields聯合多西他賽對照多西他賽單獨療法。

在多西他賽對照試驗中，雖然入組患者情況符合現實，但數據結果並不算出色。具體來看，實驗組和對照組中，分別有58%的患者接受過免疫治療。最終的臨牀數據顯示，實驗組較對照組未能帶來顯著的生存獲益情況。

但TTFields依然擁有潛在預期，因爲在免疫檢查點抑制劑的對照試驗中，臨牀數據極爲出色。可以看到，TTFields的加入，大幅提高了患者的生存獲益情況，實驗組生存期中位數達到18.5個月，而對照組僅有10.8個月。

只是遺憾的是，TTFields聯手免疫療法能夠擁有怎樣的地位，還需要Novocure和再鼎醫藥進一步推進臨牀才能知曉。

其一，LUNAR臨牀研究需要進一步檢測入組群體的PD-L1表達量。基於該研究結果，TTFields能夠爲免疫療法“增效”是已知的，但“增效”結果究竟如何還有待進一步觀察。因爲在TTFields+免疫療法與免疫療法單藥治療兩個實驗組中，分別有49%、38%的患者PD-L1表達量是未知的。只有所有患者表達量的公布，TTFields給免疫療法帶來的“增效結果”才能最終知曉。屆時，投資者才能判定TTFields/免疫療法這一搭檔在肺癌，乃至其它癌種的治療順位。

其二，LUNAR臨牀研究需要進一步納入免疫治療經治患者。免疫治療是目前延長晚期NSCLC的主要抗腫瘤手段，Lunar研究已經爲醫生釋放了一個強烈的科學信號：TTFields可能成爲免疫治療的新搭檔，提高患者生存獲益。

那么，怎樣才能最大化這種全新的局部物理治療方法的療效，讓更多的患者獲益，就需要更精准的患者甄別，尤其是針對免疫療法治療後疾病進展的患者。

總體而言，雖然臨牀成功，但因爲臨牀設計不夠完美，LUNAR臨牀研究結果在給人們以希望的同時，又留下了諸多懸念。

這也導致了市場預期差的存在。在LUNAR的完整結果公布前，市場上已經對這一研究給予了充分的期待。2021年4月13日，美國獨立數據監察委員會（DMC）在對研究進行中期分析報告審查後，建議研究樣本量減少將近一半並將隨訪時間縮短至12個月，當天Novocure上漲49%，再鼎醫藥上漲22%；2023年1月，Novocure和再鼎醫藥共同宣布LUNAR研究達到了主要終點生存期，OS數據在統計學上具有顯著且有臨牀意義的改善。當天Novocure上漲68%，再鼎上漲41%。

格林厄姆說“股票市場長期是稱重器，短期是投票機”。兩次重磅利好信息的釋放吊起了投資人的胃口，預期極高；但如今，華爾街投資者們發現，謎底還需要繼續等待才能揭曉，難免會有落差，由此造成了兩家公司股價的下跌。 

/ 02 / 演變的治療格局與挑战

臨牀研究結果引發資本市場震動，但這卻不是一個藥企臨牀能力存在缺陷導致試驗不符合預期的簡單故事。本質上，這是因爲治療格局演變而帶來的變故。

把時間拉回到LUNAR研究的起點：2016年11月25日。

在當時，非小細胞癌治療領域標准療法依然是化療，PD-1直到2年後的2018年才被全面獲批作爲一线療法。

若Novocure在該節點將PD-1經治患者作爲全面入組對象顯得不切實際。

一方面，免疫療法能否成爲一线療法，以及在何時成爲一线療法都是未知數；另一方面，在免疫療法登頂之前，一线免疫治療經治的患者數量更是有限。

事後來看，Novocure已經選擇了一個最優解：將化療經治患者作爲主要入組對象，同時納入部分免疫治療經治患者。

只是，誰都沒有想到，時代變化太快了，而Novocure入組的免疫治療經治患者比例有限，最終遺留了諸多懸念。

在今時今日，我們採用“後視鏡”去苛責當時的臨牀設計並無意義，更多的是從教訓中吸取經驗。畢竟，近年來治療格局演變給藥企臨牀帶來挑战的例子已經屢見不鮮。

在海外，包括禮來、EQRx等諸多明星企業，均出現過這一問題；在國內，同樣有諸多明星藥企受到影響。

最爲典型的就是康寧傑瑞。其核心管线PD-L1/CTLA-4雙抗KN046开展的針對肺癌的適應症，對照組用藥不是免疫治療而是化療，但在實際臨牀推進中被動變成了與免疫治療對壘，導致其OS數據難以讀出。

這些例子無一不在告訴我們，在創新藥大航海時代，藥企的臨牀設計難度在持續加大。如果不能做到“與時俱進”甚至“領先時代”，未來上市節奏發生變化將會在所難免。 

接下來，所有創新藥的开發過程必須要注意這一問題，包括TTFields也不例外。

/ 03 / 每一步都要走對、走穩

盡管在資本市場受到了打擊，但TTFields的徵程還將繼續。

不可否認，在肺癌領域，TTFields留下了諸多未知數；但也必須承認，LUNAR研究也帶來了較多積極的信號。

首先，正如上文所說，LUNAR研究已拿出了充分證明其效果的OS數據。如何讓“有效性”體現在更多患者身上，是Novocure、再鼎醫藥需要去挖掘的答案。

其次，LUNAR研究固然充滿爭議，但並非完全不符合臨牀實踐。

即使在美國，由於PD（L）1表達問題，一线依然有30%以化療作爲標准療法。在國內，因爲治療理念等問題，這一數字或許會更大。

在中國這一臨牀路徑更有不同，一方面主要是中國的EGFR突變患者比美國高得多，因此患者通常在一线使用TKI治療，二线治療有更多免疫治療初治患者，另一方面中國免疫治療的滲透率比美國也低不少。因此LUNAR研究在中國的臨牀實踐角度，相對更有說服力一些。

接下來，如何基於LUNAR研究，使得TTFields能夠爲上述患者群體帶來治療效果提升，是眼下Novocure、再鼎醫藥的當務之急。

另外，此次臨牀數據的公布，進一步證實了TTFields具有對PD-1治療增敏的可能。上文提及，TTFields聯合免疫檢查點抑制劑與免疫檢查點抑制劑單獨療法的對照試驗中，TTFields的加入大幅提高了患者的生存期。

實際上，免疫治療市場的最大贏家默沙東早就注意到了這一點。早在2021年，默沙東就开展了K藥聯合TTFields一线治療非小細胞癌的KeyNote-B36研究。如果這一研究能得出積極的結果，對TTFields無異於將是柳暗花明又一村。此外TTFields聯合免疫/化療一线治療晚期驅動基因陰性NSCLC的LUNAR2研究已經在計劃啓動中，未來這些研究或許可以給出更多答案。

種種結果表面，TTFields依然具有豐富腫瘤綜合治療手段的潛力。未來，TTFields能否牽手更多免疫檢查點抑制劑給患者帶來更好的治療手段，將是Novocure、再鼎醫藥去探索的方向。

當然，TTFields的未來不局限於肺癌。當前，其探索還包括更多實體瘤，諸如胰腺癌、巢癌、胃癌和肝癌等。其中，TTFields針對巢癌的臨牀數據，也將在下半年讀出。

若該臨牀數據優異，將基本證實TTFields具有成爲“泛癌種”治療手段的潛力。這也將促使Novocure、再鼎醫藥，加速TTFields在其它實體瘤領域的探索。

只要探索還在繼續，TTFields未嘗不能夠重拾市場信心。在創新藥研發世界，反轉是常規劇情。

正如免疫治療領域的TIGIT靶點一樣。誰能料到，幾經失敗、前景撲朔迷離的TIGIT靶點，如今又會因爲羅氏在ASCO公布的肝癌數據讓市場亢奮。

隨着醫學界對靶點的認知不斷深入，對事實的掌握和結果的展开，一個靶點的未來可能會翻轉很多次，TTFields也會如此。

當然，總的來說，在創新藥大時代，上岸難度只會越來越大。這也要求藥企們，需要不斷適應環境的變化，每一步都走對、走穩。

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