藥物研發進展

1.一針顯著減少出血，BioMarin血友病基因療法Roctavian獲FDA批准上市

6月30日，BioMarin Pharmaceutical宣布，美國FDA批准其基因療法Roctavian（valoctocogene roxaparvovec）上市，用以治療嚴重血友病A患者（凝血因子VIII [FVIII]活性< 1 IU/dL），其中患者體內經獲FDA批准的檢測，確認不帶有抗腺相關病毒5（AAV5）的抗體。根據新聞稿，Roctavian是首個基因療法獲FDA批准治療嚴重血友病A患者。血友病A是由於缺乏凝血因子VIII而導致的一種罕見遺傳性出血性疾病，以反復出血及其相關並發症爲主要臨牀表現。目前，血友病A的主要治療手段是定期輸注凝血因子VIII，但頻繁的輸注給患者的生活帶來了極大不便。Roctavian是使用AAV5病毒載體遞送表達凝血因子VIII的轉基因。它的優勢在於患者可能只需要接受一次治療，肝細胞就可以持續表達凝血因子VIII，從而不再需要長期接受預防性凝血因子注射。這次的上市批准主要是基於GENEr8-1全球性3期試驗的數據。根據美國FDA所批准Roctavian的標籤，具有前瞻性收集ABR數據的112名患者中，在接受Roctavian治療後至隨訪結束（隨訪時間中位3年）期間的ABR爲2.6次出血/年，與其接受常規FVIII預防性治療時的基线ABR（5.4次出血/年）相比，平均ABR下降了52%。該結果是基於美國FDA的分析，在這些患者接受預防性治療期間，插補了13名患者的35例ABR數據。這些患者還報告，與接受常規FVIII預防性治療時的基线數據相比（自發性出血與關節出血的平均ABR分別爲2.3次/年與3.1次/年），接受Roctavian治療後的自發性出血和關節出血發生率顯著降低（自發性出血與關節出血的平均ABR分別爲0.5次/年與0.6次/年）。

2.顯著降低肝癌死亡風險！一线免疫組合療法最新3期試驗積極結果公布

6月30日，阿斯利康（AstraZeneca）公布其HIMALAYA臨牀3期試驗的最新數據。分析顯示，在第4年，其免疫組合療法Imjudo（tremelimumab）聯合Imfinzi（durvalumab）用於一线治療不可切除肝癌患者時，展現具持久性並具臨牀意義的總生存期（OS）改善。肝癌是全球癌症死亡的第三大原因，也是第六大最常見的癌症。Imfinzi是一款抗PD-L1單克隆抗體，通過阻斷PD-L1與PD-1和CD80蛋白的結合，解除腫瘤細胞對免疫反應的抑制。它已經在多個國家和地區獲得批准治療廣泛期小細胞肺癌，並且獲得FDA批准治療非小細胞肺癌和晚期膀胱癌。Imjudo爲抗CTLA-4單抗，可阻斷CTLA-4的活性，從而促進T細胞激活，激發免疫系統對癌症的免疫反應。採用創新劑量和用藥方案的Imfinzi和Imjudo的聯合療法被稱爲STRIDE方案（Single Tremelimumab Regular Interval Durvalumab），包括首次給藥僅使用一劑Imjudo（300 mg）聯合抗Imfinzi（1500 mg），並在隨後每四周一次給予Imfinzi。在四年的隨訪中，最新數據顯示，與使用靶向療法sorafenib治療相較，採用STRIDE方案患者的死亡風險下降了22%（HR：0.78，95% CI：0.67-0.92，數據成熟度爲78%）。估計有25.2%接受STRIDE方案治療的患者在四年後仍存活，而此數值在接受活性對照藥物治療的患者爲15.1%。

3.益普生PPAR/激動劑治療原發性膽汁性膽管炎III期研究成功

6月30日，Ipsen和Genfit聯合公布了PPAR/激動劑elafibranor治療原發性膽汁性膽管炎（PBC）III期ELATIVE研究的積極結果。ELATIVE是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的III期研究，旨在評估elafibranor在熊去氧膽酸（UDCA）應答不佳的PBC患者中的療效與安全性。該研究共招募了161名患者，按2:1隨機接受每日一次80mg elafibranor或安慰劑治療。主要終點爲elafibranor治療52周時，實現膽汁淤積緩解的患者比例。研究結果顯示，elafibranor治療組中，51%的患者實現了膽汁淤積緩解，而安慰劑組爲4% (p<0.0001)，主要終點達到了統計學上的顯著改善。ELATIVE研究的膽汁淤積緩解被定義爲鹼性磷酸酶（ALP)<1.67倍正常上限(ULN)、ALP下降≥15%且總膽紅素（TB）水平≤ULN。次要終點方面，與安慰劑相比，elafbranor組患者的PBC最差瘙癢數字評分表（WI-NRS）較基线有更幅度的下降，但沒有達到統計學意義。安全性方面，elafbranor的耐受性良好，與先前報道的研究一致。Elafibranor是一種PPAR和PPAR的雙重激動劑，這兩種核受體介導多種生理過程，包括脂肪代謝，葡萄糖代謝平衡和炎症等。Elafibranor最初由Genfit开發，2019年拓臻生物與Genfit公司達成協議，獲得了該藥在大中華區的开發和推廣權益。2021年12月，益普生與Genfit就elafibranor達成了合作協議，益普生獲得了該藥物的全球獨家开發、生產、商業化權益。

4.近50%患者症狀有改善，Agios公司丙酮酸激酶激活劑2期臨牀達終點

近日，Agios Pharmaceuticals宣布，其丙酮酸激酶激活劑Pyrukynd（mitapivat）治療鐮狀細胞貧血病（SCD）的2期臨牀試驗RISE UP達到了主要終點。該2期試驗結果表明，Pyrukynd作爲一種新型的口服療法，能夠改善貧血、減少鐮狀細胞疼痛危象並改善患者的感覺和功能。SCD是一種復雜、進展性的遺傳病，與令人痛苦且難以預測的疼痛、重要器官的不可逆損傷和早期死亡相關。在SCD中，紅細胞（RBC）中鐮狀血紅蛋白（HbS）的高濃度使紅細胞變得鐮狀、粘稠、僵硬且壽命較短，這在急性期表現爲溶血性貧血、血管病和血管閉塞。疼痛發作可能突然且難以預測，通常需要住院治療。50%至60%的成人鐮狀細胞貧血患者有器官損傷，其中24%的患者在多個器官中出現損傷，45歲之前有四分之一的患者會發生中風。Pyrukynd是一款“first-in-class”的口服丙酮酸激酶激活劑，它能改善血紅細胞的能量供應，提高紅細胞的健康水平，從而治療丙酮酸激酶缺乏症成人患者的溶血性貧血。此次公布的針對SCD的2期臨牀試驗是一項爲期12周的隨機、安慰劑對照試驗，受試者以1：1：1的比例隨機接受每日兩次的50 mg Pyrukynd、100 mg Pyrukynd或安慰劑。主要終點爲血紅蛋白緩解率（定義爲第10周至第12周的平均血紅蛋白濃度較基线升高≥1 g/dL）和安全性。研究結果顯示，50 mg Pyrukynd劑量組患者的血紅蛋白緩解率爲46.2%，100 mg Pyrukynd劑量組患者的血紅蛋白緩解率爲50%，安慰劑組患者爲3.7%。此外，與安慰劑組相比，在兩個Pyrukynd劑量組的患者中均觀察到了鐮狀細胞疼痛危象減少的趨勢。

5.總緩解率達82%，潛在重磅雙特異性抗體1/2期臨牀結果積極

近日，艾伯維（AbbVie）和Genmab聯合宣布，CD20/CD3靶向雙特異性抗體epcoritamab在治療濾泡性淋巴瘤（FL）的1/2期臨牀試驗中獲得積極頂线結果。在復發或難治性FL患者中，epcoritamab達到82%的總緩解率。Epcoritamab在今年5月首次獲得美國FDA的批准，治療復發或難治性（R/R）彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）。這款創新療法也被行業媒體Evalute列爲今年有望獲批的十大潛在重磅療法之一。FL通常是一種惰性或生長緩慢的非霍奇金淋巴瘤（NHL），起源於B淋巴細胞。FL是NHL中第二常見的類型，佔所有NHL病例的20%-30%。雖然FL是一種惰性淋巴瘤，但目前常規治療無法治愈。Epcoritamab是一種皮下給藥，基於Genmab公司專有的DuoBody技術構建的IgG1亞型雙特異性抗體。Genmab的DuoBody-CD3技術旨在選擇性地引導細胞毒性T細胞向靶細胞類型產生免疫反應。它同時結合T細胞上的CD3和B細胞上的CD20，並誘導T細胞介導的CD20陽性細胞的殺傷。這一开放標籤臨牀試驗總計注冊了128名復發或難治性FL患者。他們至少接受過兩種以上的全身性治療，70.3%的患者對抗CD20單抗和烷化劑產生雙重耐藥性。頂线結果顯示，根據獨立審查委員會的評估，總緩解率達到82%，超過預先設定的療效閾值。緩解持續時間尚未達到，需要更長隨訪。

6.勃林格殷格翰BI 907828片國內臨牀申請獲受理

6月30日，CDE官網顯示，勃林格殷格翰1類新藥BI 907828片國內臨牀試驗申請獲受理。P53是一種腫瘤抑制基因，在大多數腫瘤中發現的p53突變會導致無法控制的細胞分裂。BI 907828是一種MDM2-p53拮抗劑，通過阻止MDM2-p53的相互作用，恢復p53的轉錄活性，從而介導腫瘤細胞凋亡。BI 907828對於膽道系統腫瘤、胰腺癌、肺或膀胱癌患者具有潛在療效。初步研究顯示，P53突變的肉瘤患者對BI 907828治療有反應。目前勃林格殷格翰正在將該藥與標准化療藥物結合進行研究。肉瘤是一種罕見的惡性腫瘤，發生於結締組織，例如骨、軟骨、肌肉、神經、血管以及脂肪和纖維組織，約佔全球所有癌症的1%。87.3%的肉瘤發生於軟組織中，如肌肉、神經、血管、脂肪和纖維組織，這些被稱爲軟組織肉瘤（STS），其亞型衆多，脂肪肉瘤（LPS）是最常見的亞型之一；另外12.7%的肉瘤爲骨肉瘤，多起源於骨骼，也可起源於軟骨。根據美國國家癌症研究所（NCI）的SEER數據庫統計，肉瘤每年的總發病率不到5/10萬。在今年的2023ASCO大會期間，勃林格殷格翰更新了BI 907828在TP53野生型MDM擴增的肉瘤中的Ib研究擴展隊列的數據。試驗共入組137例患者，中位治療线數爲2。6例發生毒性相關的治療終止。20例（27.4%）爲sAE，包括嘔吐、肺栓塞、膿毒症和腸梗阻等。其中50例患者爲DDLPS（高侵襲性的LPS亞型），均有MDM2擴增，其中42例可評價療效，8例PR（19%），29例SD。DCR 88.1%，mPFS 8.1個月。2022年10月，勃林格殷格翰BI 907828片登記啓動一項國際多中心（含中國）Ⅱ/Ⅲ期臨牀，評估BI 907828與多柔比星在晚期去分化脂肪肉瘤患者中作爲一线治療的有效性與安全性。

7.艾欣達偉小分子新藥AST-006獲NMPA默示進入臨牀

6月29日，深圳艾欣達偉醫藥科技有限公司宣布，公司基於“乏氧活化”前藥的技術平台自主开發的小分子偶聯新藥（項目編號：AST-006）獲得NMPA臨牀試驗默示許可（受理號CXHL2300416），適應症爲BRCA1/2突變惡性腫瘤，這也是繼公司首發項目AST-3424、第二個項目AST-001進入臨牀試驗後，公司發展的又一重大裏程碑。AST-006是公司基於“乏氧活化”的技術平台自主开發的一款化藥1類的小分子偶聯藥物。AST-006在常氧條件下不能被選擇性激活，因此對常氧的組織器官毒性較小。大多數腫瘤都伴隨着缺氧腫瘤微環境的產生，AST-006正是在缺氧區域被激活，產生活性代謝產物 Br-IPM，導致腫瘤細胞死亡。這種缺氧選擇性激活模式與傳統烷化劑的非選擇作用機制（如環磷酰胺和異環磷酰胺）完全不同，由於缺氧是絕大多數腫瘤共有的特徵，意味着 AST-006 有可能成爲廣譜的、高選擇性的抗腫瘤藥物。

行業資訊

1.超3億美元，禮來加碼糖尿病細胞療法开發

6月30日，禮來（Eli Lilly and Company）和Sigilon Therapeutics聯合宣布，雙方已達成協議，禮來將斥資逾3億美元收購Sigilon。Sigilon致力於針對廣泛急性和慢性疾病开發功能性治愈療法，其中包括與禮來合作开發，用於治療1型糖尿病的封裝細胞療法。Sigilon是一家由著名風投機構Flagship Pioneering與麻省理工學院的Daniel Anderson博士和Robert Langer博士共同創立的生物醫藥公司。其SLTx技術平台將工程化改造的人類細胞封裝在獨有的Afibromer微球中，這些微球由特殊材料構成，在防止激發免疫反應的同時，允許營養物質的流入和蛋白的流出，從而維持封裝在其中的人類細胞的生存和活性。目前的基因和細胞療法雖然已經獲得長足進步，但是仍然面對免疫排斥、無法重復給藥和生產成本高等多重挑战。利用SLTx技術平台，Sigilon公司致力於开發“現貨型”，效力持久，可重復給藥，並且不需要修改患者基因的潛在治愈性療法。該公司在2018年就與禮來公司達成研發合作，开發治療1型糖尿病患者的封裝細胞療法。1型糖尿病患者需要接受終生護理，包括通過每日多次注射或使用泵持續輸注胰島素。1型糖尿病患者還需要每天進行幾次血糖檢查，以指導其糖尿病的管理。封裝的胰島細胞能夠持續產生胰島素，並且不會引發免疫反應，有望爲患者提供新的治療選擇。昨日，FDA批准了首款治療1型糖尿病的胰島細胞療法Lantidra。它在臨牀試驗中能夠讓有些患者不需要胰島素治療長達5年以上，展現了細胞療法治愈1型糖尿病的潛力。接受Lantidra治療的患者仍然需要長期服用免疫抑制藥物，並且可能因爲嚴重不良反應而停止服用免疫抑制藥物，導致胰島細胞功能喪失。Sigilon公司的封裝細胞療法有望帶來全新思路，爲患者帶來療效更爲長久的治療選擇。

2.衛材轉讓口服SERD藥物艾拉司群所有未來經濟權益

6月30日，衛材宣布，它已達成一項協議，將FDA批准的首款口服選擇性雌激素受體降解劑（SERD）Elacestrant（艾拉司群）的所有未來經濟權益轉讓給DRI Healthcare。艾拉司群是一款可劑量依賴性地降解雌激素受體（ER/ESR1），抑制雌二醇依賴的ER導向基因轉錄和腫瘤生長。臨牀前研究表明其具有作爲單藥或與其他療法聯合用於治療乳腺癌的潛力。

2021年10月，艾拉司群針對ER+/HER2-晚期或轉移性乳腺癌乳腺患者的III期EMERALD研究獲得積極結果。研究顯示，在228例（48%）攜帶ESR1突變的患者中，elacestrant組和氟維司群或芳香化酶抑制劑組的中位無進展生存期（PFS）分別爲3.8個月和1.9個月（HR=0.55 ，95% CI: 0.39-0.77，雙側p值=0.0005）。2023年1月，FDA基於III期EMERALD研究批准艾拉司群用於既往接受過至少一线內分泌治療後疾病進展的ER+、HER2-、ESR1突變的絕經後女性或成年男性晚期或轉移性乳腺癌患者。艾拉司群最初由衛材發現。2006年，衛材授予Radius Health有關該化合物的研究、开發、制造和銷售的全球獨家許可（2015年覆蓋日本）。作爲回報，衛材有權獲得某些財務付款，包括裏程碑，以及艾拉司群淨銷售額的版稅等。在與DRI Healthcare的這份協議中，衛材將其所有的未來經濟權益轉讓給DRI Healthcare，並將收到一筆8500萬美元的轉讓預付款。

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