對藥物的研發我們必須要從機制上來解決，美國實驗和巴西的實驗有非常互相支持的結果。在美國入組的患者因爲是全人群，需要強調新冠是一個非常特殊的疾病，有兩點在不斷改變，一個是感染的造成疾病的根源，因爲病毒在不斷變異，我們在做臨牀試驗的人群也在不斷改變。巴西輕症主要是野生型或 alpha，重症的時候當時主要的患者是 gamma 變異，美國入組的患者主要是 delta 和 omicron。所以整個過程中臨牀的難主要在病毒在不斷變異， 造成疾病的原因在改變。另外一點，受試人群也在不斷改變，在巴西入組的患者沒有打過疫苗的，當時還沒有疫苗，所以都是一些有風險因素和沒有風險因素的。美國的主要包括了所有的人群，無論是 18 歲以上男女，是否打過疫苗，有沒有風險因素。實際上即使對打過疫苗的患者情況也是有所不同的，剛打疫苗的時候抗體比較高，感染防護效果好，打疫苗是第一針第二針到第三針，打疫苗的時間間隔，也造成了每個人的抗體情況不一樣。所以面對不同情況的挑战下得到了US3001 最終的結果，證明了普克魯胺確實是一個非常安全的有效的治療新冠的藥物，希望能夠幫助到我們現在面臨的很多抗疫的急需。 現在新冠仍是一個非常嚴重的公共衛生問題，需要很多不同藥物機制，在疾病整個過程中都能起作用的藥物。特別是普克魯胺和其他藥物的區別是它是一個多重機制的藥物，不僅能夠降低 ACE2 和 TMPRSS2 的表達水平，也是 Nrf2 的激活劑，同時也能降低很多免疫因子的作用，因此無論在輕中症，住院和非住院的患者整個過程中都能起到治療作用，希望今後一個重症的臨牀能夠幫我們證明，能夠重復巴西重症的結果。美國CRO 和我們的臨牀團隊也在加班加點分析，今天呈現的是 Top-line 數據，和我們有效性和安全性有關的數據，正式結果出來還需要 4-6 周時間，現在發表的 data 都是得到驗證的，但是還有很多 data 需要分析，很多細節在整理。數據我們會盡快向監管機構遞交，希望能夠盡快和監管機構溝通， 申請EUA 和批准，最近在很多國家已經獲得 EUA，希望能夠盡快在很多國家特別是急需藥物的國家推動EUA 申請。 去年开始公司已經做了很多生產的准備，也獲得了一些包括我國的監管機構的生產的審核，注冊和生產方面都是我們的重點工作。唯一的遺憾是當時普克魯胺巴西的結果出來後， 當時是全世界走的最快的小分子，當時就能幫助很多新冠患者，但是很多因素沒有成功，作爲小公司很遺憾。但是我們非常有理念有堅持，希望通過我們的研究發明和真正的能夠產生一個中國的創新藥，能夠幫助到患者的集體。 這次我們展示的是普克魯胺輕中症患者的美國和全球的 3 期關鍵數據摘要。 普克魯胺療效方面，根據服藥情況患者分組，包括大於 1 天和大於 7 天，有的患者服藥只有一天，我們認爲藥效還沒有起作用。至少一天的患者共 730 人，普克魯胺4 例，沒有 1 例死亡，安慰劑組 8 例，1 例死亡，是 50%的保護力。服藥大於 1 天的 721 人，普克魯胺 2 例，沒有一例死亡，安慰劑組 7 例，1 例死亡，保護力 71%。服藥大於 7 天的 693 例，普克魯胺沒有住院或死亡，對照組 6 例住院，1 例死亡， 保護力 100%，p 值小於 0.02，具有統計學顯著性。 普克魯胺顯著降低有高風險因素的患者中，也就是在中高的年齡群組，顯著降低住院死亡率。在年齡≥50 且伴隨肥胖的高風險因素，以及年齡≥60 歲，無論是否有基礎疾病，或者至少一項風險因素或或基礎疾病，包括像肥胖、糖尿病、高血壓等等， 普克魯胺組沒有發生住院或死亡，顯著降低住院死亡率。 病毒載量的降低是次要臨牀終點，需要強調對照組是安慰劑+標准治療，且超過99% 的患者來自美國，美國的標准治療水平非常好，要做出統計學顯著性非常難。從病毒載量的角度，相對於對照組普克魯安的治療組從給藥的第 3 天到 28 天，都做到了 p 值小於 0.01，顯著的降低新冠病毒載量，達到統計的顯著性。 新冠相關症狀普克魯胺組對比對照組有更好的改善，包括發熱、咳嗽、氣短等症狀持續優化，等患者停藥後 28 天持續跟蹤，也是有緩解的趨勢。 安全性整體耐受性良好，安全可控，不良事件發生率對照組 7.9%，普克魯胺組是9.6%，大部分是輕度。最常見的是暈眩，兩組都是 1.1%，其他的不良事件發生率低於 1%，3 期沒有發現任何嚴重不良事件。

Q：美國入組全人群患者，更貼近真實世界，在這種大背景之下注冊溝通和CDE、FDA 情況如何？

A：剛剛拿到數據，准備圍繞結果跟監管機構溝通，之前在海外已經和兩家中介機構籤過約，歐盟和美國。兩個國家是滾動提交，包括中國 CDE 也是讓我們每周提交，都在進行溝通， 但是沒法透露更多細節。國家也很關心我們，處於持續溝通中。目前疫情的情況，還是需要各種口服藥，無論口服藥、疫苗、中和抗體，不論是特效藥還是針對特定人群的藥物，都是急需的武器。未來新冠還是會不斷變異，持續給人類帶來壓力，是未解決的公共衛生的問題。希望在中美、歐盟以外的地區進行合作，希望這些企業能夠盡快幫助我們和監管機構溝通。我們體量比較小，因此主要關注我們國家和大的國家。

 Q：第二個 III 期臨牀試驗相對第一個方案有調整，目前入組的情況和具體進展的情況？

A：爲什么會开兩個，當時是考慮到我們國家沒有住院這一說的，應收盡收，所以當時採用吸氧作爲一個更重的指標，來中國做，更多是感覺到需要有個自己批准的臨牀才有獲批可能性。目前和監管機構溝通發現政策在不斷溝通，不是必須要中國的數據才能獲批。當前入組200 多人，方案也和 CDE 溝通，這個臨牀是否繼續推，還在內部討論。因爲這個臨牀能提供數據。進行定性定量的採樣。美國是都做了，中國只能定性。中國可以測量 Ct 值，半定量的檢測，但是 III 期臨牀並未檢測這一點。這個臨牀是否繼續往下推還在討論。美國的臨牀已經給我們足夠的關於療效和安全性的數據。

 Q：美國的 trial 裏面患者基线的情況，打過疫苗的患者比例？

A：具體的數據還在分析，擔心回答後比例不對。至少就我所知，大概平均年齡 38 歲，輝瑞和默克是 45 歲，我們在巴西做的時候是超過 56。所以從病人的健康程度來說，美國處於更健康的人群。剛才說的更符合全人群的定義，我們沒有阻止所有需要治療的人入組。打過疫苗的人群中，有風險因素還是沒有風險因素，人群是很混雜的。從开始 4 月份到 12 月份結束，共七八個月，美國正是打疫苗鋪开的過程中，不僅有是否打疫苗，還有打疫苗之後多久入組的問題。打疫苗之後還是有很多患者感染後住院，但是重症有所減少。

 Q：入組年底左右完成，最終結果和中期結果是否出現很大的改善？和後一代入組的患者情況改變有關？

A：中期結果當時很多解讀是完全失敗的，但忽略了一點當時建議我們採用高危病人，沒打過疫苗的病人，更容易做出統計差異。因爲很多是沒有揭盲的，只有事件數的結果，實際上所有的數據圍繞這個會有很多細節體現。中期主要是 delta 病人爲主，12 月份开始 Omicron 鋪天蓋地，我們入組非常順利，現在可以呈現的結果是 delta 和 omicron 一起的結果，具體還需要進一步分析。入組時4 月入組，Omicron 是12.8 在美國，我們入組結束時12.24，所以後三周主要是Omicron。

 Q：EUA 申請的適應症是什么方向，全人群還是強調高齡？疫苗？還是有高危風險？

A：和監管機構討論，我們會提交最全面的結果，但是監管機構怎么批准，對什么人群有benefit，大家看到國外的藥在中國的使用，雖然當時做的是高危或者沒打過疫苗的群體，但實際使用有很多off-label 的情況。一方面看我們的數據監管機構怎么認爲，另一方面爭取全人群對公司是最好的結果，但還需要看數據和監管機構的意見。

 Q：重症臨牀的進展情況？

A：美國、中國、烏克蘭和南非。烏克蘭和美國开展情況較好，中國雖然有疫情，特別是上海，但是重症人群很少。烏克蘭當時入組非常好，但是目前處於战爭中。目前我們正在東南亞國家和其他國家开更多中心，希望盡快推進。同時我們獲得 FDA 的同意，對臨牀終點做了修改，不再是 1000 人的試驗，已經是一個預計差不多 700 人的試驗，臨牀終點將以 ICU 和死亡事件作爲終點。關於臨牀終點的改變也獲得了中國的反饋意見。目前問題是全面推進臨牀需要开更多中心，這是和疫情相關聯的，如果疫情爆發有更多重症，會加快我們臨牀的速度。從美國輕症的結果對巴西重症的結果更有信心，巴西的結果受到很多質疑和負面報道，但是不是涉及療效方面，主要是倫理方面。普克魯胺和別的藥的不同是希望在新冠所有周期都發揮作用，希望對無論輕重症患者都能起作用。

 Q：住院指標分 1 天 7 天，按照預設重點是不是應該分析全程 14 天服藥的患者？方案調整爲7 天，200mg 和 300mg，後續申請過程中是否會調整服藥方案？

A：巴西的臨牀結果顯示 3-5 天服藥不能完全反應效果。服藥時間短有的患者有陰轉陽，在巴西發生過。新冠患者發展爲重症大概是一周，慢慢變成重症，所以藥物使用在 7 天以上， 包括我們前期做了很多實驗希望增加 dose，更加有效增加保護力。巴西美國實驗都驗證了時間滿 7 天之後保護力更好。目前重症是 300mg，其實當前用 200mg 主要也是當時巴西結果看到 200mg 對輕症就能達到效果，但是後續臨牀中看到 300mg 安全性也很好。後續具體 dose 選擇還需要進一步證據和臨牀數據提供支持。

 Q：臨牀過程中是否觀察到男女的性別差異？

A：美國男女性別是很均等的，事件數方面男性更高女性少，和巴西女性重症率更低一致。病毒載量下降在男女沒有區別。也有報道是 Omicron 在女性中更高，後續需要進行進一步的分析。

 Q：服藥 7 天以上患者 693 人，應該還是有脫組的，什么原因？

A：脫落率並不高。本組數據接近最後的結果是 82%的患者完成 14 天的服藥治療，包括試驗組和對照組 598 名。

 Q：主要臨牀終點是 14 天，後續會給出 14 天的數據嗎？

A：最終更長期的分析結果還需要更多分析，現在正在和監管機構溝通，所以會公布主要的結果。

 Q：美國 EUA 從 timeline 上怎么考慮？

A：目前沒有進展的報告，都在溝通，一旦有突破會第一時間向大家匯報。

 Q：剛剛說的脫落，大於 7 天患者的效果更好，似乎脫落的患者並非因爲病情原因？具體什么原因？

A：我認爲其實也不叫脫組，看得出用藥 1 天就脫組的患者和用藥沒有太大關系，更多是病情自己的惡化。在全人群情況相當不錯，完成 7 天以上用藥有更好的效果。

 Q：50 歲有肥胖的患者和 60 歲以上的人群，這個 size 大概是多少？

A：新冠實際上造成重症死亡的主要原因是年齡和肥胖。肥胖其實是新冠重症的第二因素， 我們在 50 歲以上帶有肥胖的人群中，應該是 100%的保護，60 歲以上沒有風險因素或有風險因素的都是 100%的保護力，證明這個藥物實際上對於高風險的效果是非常明顯的。Sample size 大概是在百人以上，不記得確切的數字。

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標題：开拓藥業電話會議紀要

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